賈浩楠 鄭集楊 發(fā)自 凹非寺

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“東邊不亮西邊亮”。

2020年諾貝爾化學獎，頒給了兩位基因編輯技術(shù)科學家。

要知道她們在去年，可是諾獎生理學醫(yī)學獎的熱門候選，并且支持者非常堅定，認為是時候輪到她們了。沒想到一年之后，該方向研究在“理綜”獎——諾貝爾化學獎實現(xiàn)加冕。

她們是：

Emmanuelle Charpentier，法國籍科學家，德國柏林馬克斯·普朗克病原體科學研究所主任。

和Jennifer Doudna，美國籍科學家，現(xiàn)為加州大學伯克利分校教授，霍華德·休斯醫(yī)學研究所研究員。

諾獎委員會稱：

他們開發(fā)了基因技術(shù)中最銳利的工具之一：CRISPR/Cas9“基因剪刀”。利用這些技術(shù)，研究人員可以極其精確地改變動物、植物和微生物的DNA。這項技術(shù)對生命科學產(chǎn)生了革命性的影響，可以幫助研究者開發(fā)新的癌癥療法，并使治愈遺傳疾病的夢想成為現(xiàn)實。

兩位女性獲獎科學家

Emmanuelle Charpentier，（艾曼紐·夏邦杰）現(xiàn)任德國柏林馬克斯-普朗克感染生物學研究所所長。

她1968年出生于法國的Juvisy-sur-Orge，今年52歲，本科在巴黎的Pierre and Marie Curie大學（今索邦大學理學院）學習生物化學、微生物學和遺傳學。

1992年至1995年，她在巴斯德學院讀研究生，并獲得研究博士學位，當時她的項目研究的是抗生素耐藥性的分子機制。

2015年，接受了德國馬克斯-普朗克學會的邀請，成為該學會的科學會員，并在柏林馬克斯-普朗克感染生物學研究所擔任所長。

而她今天獲得諾獎的研究CRISPR/Cas9分子機制即基因編輯手段，則是她2011年在一次研究會議上認識了Jennifer Doudna之后，一同開展的研究。

Charpentier的實驗室與Jennifer Doudna的實驗室合作，證明了Cas9可以用來對任何需要的DNA序列進行切割。

2013年，艾曼紐·夏邦杰將這一技術(shù)的商業(yè)化提上日程，成立了CRISPR Therapeutics公司。

Charpentier曾獲得過許多國際獎項，包括生命科學突破獎、Louis-Jeantet醫(yī)學獎、Gruber基金會國際遺傳學獎、德國最負盛名的研究獎Leibniz獎等等。

另一位，Jennifer A. Doudna（詹妮弗·安妮·杜德娜），生于1964年2月19日，今年56歲。

美國生物化學家，目前她是加州大學伯克利分?；瘜W系和分子與細胞生物學系的講座教授。

杜德娜1985年畢業(yè)于波莫納學院，1989年獲得哈佛大學醫(yī)學院博士學位。

自1997年以來，她一直是霍華德·休斯醫(yī)學研究所（HHMI）的研究人員。

2018年，她又在格萊斯頓研究所擔任高級研究人員的職位，同時也是UC Berkeley的教授。

2012年，杜德娜和Emmanuelle Charpentier率先提出CRISPR-Cas9可以用于基因組的可編程編輯，被認為是生物學史上最重要的發(fā)現(xiàn)之一。

杜德娜在生物化學和遺傳學領(lǐng)域做出了基礎(chǔ)性的貢獻，并獲得了許多著名的獎項和獎學金。

杜德娜博士的另一項重要成果，是對核糖體X射線晶體學確定結(jié)構(gòu)的研究，她也因此獲得2000年艾倫·T·沃特曼獎。

讀懂CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)

CRISPR，是Clustered， Regularly Interspaced， Short Palindromic Repeats”的縮寫。

即成簇、規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列。

利用這種序列，細菌可以對侵襲過它的病毒產(chǎn)生“記憶”。

CRISPR在20世紀80年代被日本科學家發(fā)現(xiàn)，但直到Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna，一種名叫Cas9的蛋白被發(fā)現(xiàn)，CRISPR才顯示出它作為基因組編輯工具的巨大潛力。

Emmanuelle Charpentier對化膿性鏈球菌（一種對人類造成最大傷害的細菌）的研究中，發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的分子——tracrRNA。

她的研究表明，tracrRNA是細菌古老的免疫系統(tǒng)CRISPR/Cas的一部分，該系統(tǒng)通過切割病毒的DNA從而解除了它們的“進攻”。

而Jennifer Doudna則是有豐富RNA知識的資深生物化學家。

據(jù)《環(huán)球科學》在2014年的專題文章介紹，Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna在波多黎各圣胡安的一次科學會議上相識。

她們有很多共同點：他們的團隊都在研究細菌防御病毒入侵的機制；他們都已經(jīng)確認，細菌可以記住以前入侵過自己的病毒的DNA，以此來識別病毒，當該病毒再次入侵時，它們就會立刻認出“敵人”。

那次會議后不久，她們就決定合作。

當時，Charpentier在于默奧大學的實驗室剛剛發(fā)現(xiàn)，鏈球菌似乎會用Cas9蛋白來“搗碎”突破其細胞壁的病毒。

于是，Doudna在伯克利的實驗室，也開始探究Cas9蛋白的作用機理。

很快，她們意識到或許可以用Cas9蛋白來進行基因組編輯。

基因組編輯是基因工程中的一種方法，酶是這一過程中的“分子剪刀”，可以剪切DNA。這種酶名叫核酸酶（nuclease），能在特定的位點切斷雙鏈DNA。

DNA斷裂后，細胞會對斷裂位點進行修復(fù)。有時，細胞中一些人為導入的基因片段，會在修復(fù)的過程中插入這些位點。

于是兩位科學家在剛開始合作的時候，科學家如果想改變或去除一個基因，最先進的方法，是定制一種能找到特定DNA位點并對其進行切割的酶。

換句話說，每修飾一次基因，科學家都不得不設(shè)計一種新的蛋白，專門針對想要修飾的DNA序列。

但她們意識到，Cas9蛋白——這種鏈球菌用于免疫防衛(wèi)的酶，會用RNA來引導自己找到目標DNA。

為了探測作用位點，Cas9-RNA復(fù)合物會在DNA上不停“掃描”，直到找到正確的位點。

這一過程看似隨機，其實不然。Cas9蛋白的每次掃描，都是在搜索同一段短小的“信號”序列。Cas9會附著到DNA上，檢測鄰近的序列是否和充當向?qū)У腞NA匹配。這種RNA叫做向?qū)NA（guide RNA，簡稱gRNA），而只有當gRNA和DNA匹配時，Cas9蛋白才會對DNA進行切割。

如果能將這套天然的RNA向?qū)到y(tǒng)利用起來，研究人員在切割DNA位點時，就不用每次都構(gòu)建一種新的酶了?；蚪M編輯可能會因此變得更簡單、更便宜，也更有效。

最終，她們設(shè)想：

其實可以將這些RNA分子設(shè)計成一條gRNA。

一套由一個蛋白質(zhì)和一條gRNA組成的系統(tǒng)，就足以成為一個強大的基因修飾工具。

并且真的成功了。

2012年8月17日，她們將CRISPR-Cas9的研究成果公諸于眾，一石激起千層浪。

CRISPR-Cas9基因“剪刀”出現(xiàn)后，一學家現(xiàn)以在幾周的時間內(nèi)去更改生命周期。

細菌的遺傳剪刀結(jié)構(gòu)被大大簡化，因而更易于在實驗室中進行使用。

而且她們隨后還對遺傳剪刀進行了重新設(shè)計。

“剪刀”在天然形式下能夠識別病毒中的DNA，但是Charpentier和Doudna證明：

可以對其進行控制，以便可以在預(yù)定位置切割任何DNA分子，包括基因組中的。

帶來的影響？

一扇新的大門被推開。

不僅是研究，還有商業(yè)化。

CRISPR-Cas9對遺傳學和醫(yī)學的作用，堪稱“立竿見影”。

目前，研究人員正在運用該技術(shù)，探索艾滋病、阿爾茨海默病、精神分裂癥等疾病的治療方法。該技術(shù)將生物體的基因修飾過程變得相當簡單與廉價，研究人員和倫理學家甚至開始擔心，這會催生負面效應(yīng)——確實也發(fā)生了。

不過也有正向的案例，比如中國科學家，利用CRISPR-Cas9完成了世界首例基于基因編輯干細胞治療艾滋病和白血病的案例。

2019年9月，來自北京大學-清華大學生命科學聯(lián)合中心的鄧宏魁等人，在頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（The New England Journal of Medicine）上發(fā)表的新研究：

利用CRISPR/Cas9技術(shù)，科學家對人造血干細胞進行基因編輯，基因編輯后的干細胞在動物模型中可長期穩(wěn)定重建造血系統(tǒng)，并且其產(chǎn)生的外周血細胞具有抵御艾滋和白血病能力。

當時就有評論，這項工作初步證明了基因編輯的成體造血干細胞移植的可行性和在人體內(nèi)的安全性，將會促進和推動基因編輯技術(shù)在臨床應(yīng)用領(lǐng)域的發(fā)展。

除了艾滋與白血病，這項技術(shù)有潛力攻克多種復(fù)雜病癥。

鄧宏魁認為，以CRISPR為代表的基因編輯技術(shù)在疾病的治療上具有極大的應(yīng)用潛力，有望為艾滋病、鐮刀型貧血、血友病、β地中海貧血等血液系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療帶來新的曙光。

總之，也可以看到CRISPR/Cas9的巨大力量。

One more thing

在CRISPR-Cas9的獲獎中，令人遺憾的是華裔科學家張鋒教授。

張鋒，1982年出生于河北石家莊，斯坦福大學化學及生物工程博士，是當今最為人所關(guān)注的華裔生物學家之一。

他最著名的工作是基因修飾技術(shù)CRISPR-Cas9的發(fā)展和應(yīng)用，率先獲得了美國專利，并被視為諾貝爾獎的熱門人選之一。

可以說，張鋒始終是CRISPR基因編輯技術(shù)的奠基人之一。

但此次“落選”，也算意料之外，情理之中。

這也不是張鋒第一次落選CRISPR相關(guān)獎項了。

就在2020年1月14日，2020年度的沃爾夫獎生物學獎就授予了CRISPR基因編輯的兩位奠基人：Jennifer Doudna 和 Emmanulle Charpentier。

張鋒未能一同獲獎。

而此前與CRISPR相關(guān)的2015年科學突破獎、2016年阿爾珀特獎的世界大獎，也都是頒給了Jennifer Doudna 和 Emmanulle Charpentier等人，而其中并沒有包括張鋒。

之前有解釋說，雖然張鋒在CRISPR的應(yīng)用上做出了巨大的貢獻，但是CRISPR的多數(shù)奠基工作都是由Jennifer Doudna 和 Emmanulle Charpentier完成的。

但也有人鳴不平。比如2016年國際基因測序先驅(qū)埃里克·蘭德（Eric Lander）在國際學術(shù)期刊《細胞》（Cell）發(fā)表綜述文章，總結(jié)CRISPR技術(shù)的發(fā)展歷程。

就認為在張鋒利用CRISPR在真核細胞生物實現(xiàn)基因編輯之后，CRISPR技術(shù)帶來了“暴風驟雨般的改變”。

參考：

《環(huán)球科學》：編輯基因：更快、更準、更簡單

https://finance.sina.com.cn/tech/2020-10-07/doc-iivhuipp8394615.shtml

— 完 —

原標題：《諾貝爾化學獎頒給“基因編輯”，華裔科學家張鋒未能一同加冕》

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