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在不久前的推送，我們講解了器官移植與科學(xué)家在人造器官上的努力：人工器官，生物3D打印技術(shù)，還有直接從實驗上培養(yǎng)類器官，各種各樣的人造器官給我們描繪了未來器官移植新的藍(lán)圖。

建議可以先閱讀那篇推送哦，點擊圖片可以回顧

但是，路不止這一條，器官移植也有多個研究角度。

前幾天有一則關(guān)于“豬3.0”器官移植技術(shù)的新聞，讓異種器官移植再次進(jìn)入了公眾的視線：

……楊璐菡歸國后組建的杭州啟函生物公司領(lǐng)銜團(tuán)隊在英國《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》雜志上宣布做出有望用于臨床的異種器官移植雛形——“豬3.0”，成功解決了去除豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒和增強(qiáng)異種器官免疫相容性兩大異種移植安全性難題……

——新華網(wǎng)

什么？豬竟然可以用于器官移植？

豬：我也沒想到我還有這種作用

（圖源：unsplash | Christopher Carson）

小朋友你一定有很多小問號：

為什么不能用人的一定要用豬的呢？

身體里要是有一個豬的心臟什么的，聽著也太迷幻了吧？

為什么一定要用豬的心臟??？

其實這樣的物種間器官移植迷幻操作，早在幾百年前就已經(jīng)開始上演了。

器官移植之難

為什么會想到要去用其他動物的器官來做器官移植呢？

人和人的器官移植最大的問題就是會出現(xiàn)免疫系統(tǒng)的移植排斥：身體在接受器官時，因為這個器官不是自己的，就會當(dāng)是危險的敵人，觸發(fā)免疫反應(yīng)來攻擊，而虛弱的病人往往又承受不住這樣的攻擊，會有很高的死亡危險。

移植排斥解析圖（翻譯自：AAAS | Carla Shaffer）

人與人已經(jīng)這么危險了，這要是把動物的器官移植給人，也叫做異種器官移植（Xenotransplantation），這個免疫排斥會更加嚴(yán)重。

但是人與人之間的移植存在一個最嚴(yán)峻的問題：器官不夠用。

以我國為例，2018年的器官捐獻(xiàn)數(shù)量達(dá)到了6302例，這也已經(jīng)是世界第二高的水平，但是實施器官移植手術(shù)卻達(dá)到20000例。

除此之外，等待著器官移植的家庭更是數(shù)不勝數(shù)，比如香港衛(wèi)生署的呼吁器官捐獻(xiàn)中就提到，“每天有超過兩千名病者”在等待捐贈的器官。

在還沒有完善的法律規(guī)范前（2014年以前），我國器官移植的數(shù)量就已經(jīng)達(dá)到非常高的水平，需求量非常高

（紫色指腎臟移植，藍(lán)色指肝移植，圖源：Lancet | Huang J, et al.）

因此近幾年科學(xué)家把目光又轉(zhuǎn)向了異種移植：用動物的數(shù)量上的問題就可以解決了。

等等，為什么是“又”？

異種移植早期實踐者

其實異種器官移植的歷史之悠久，不亞于人與人間的器官移植。

最早的記錄是1682年，一位俄國貴族在戰(zhàn)斗中受傷，頭骨少了一塊，外科醫(yī)生喬布·簡斯祖·范·米克倫(Job Janszoon van Meekeren)就給他安了塊狗的骨頭。

當(dāng)時的基督教會知道之后可嚇壞了：“這個人腦袋有一部分是狗！那他絕對不可能是基督教徒！”但這位虔誠的貴族想要重新取出來的時候，發(fā)現(xiàn)傷口已經(jīng)愈合了，甚至效果還不錯。

而在夢幻的17世紀(jì)，還有更多神奇的操作。

法國醫(yī)生讓-巴蒂斯特·德尼（Jean-Baptiste Denys），就嘗試用動物的血液輸送給失血的病人——有的人少量輸送效果還行，失血的癥狀康復(fù)；而一位男爵先生接受了兩次輸血，就不幸為醫(yī)學(xué)獻(xiàn)身了。而后因為多次的意外事故，輸血這種方法也因為被禁止沉寂了兩百多年（這也是最早的有詳細(xì)記載的輸血案例）。

用小羊羔來進(jìn)行輸血（圖源：Bibliothèque Interuniversitaire de Médecine, Paris）

而到了19世紀(jì)，異種器官移植的種類就更多了——綿羊的尿道、兔子的眼睛、青蛙的皮膚……雖然有的人說他們的移植成功了，但皮膚這些結(jié)構(gòu)其實遠(yuǎn)比他們想的要復(fù)雜，比如皮膚下就具有多層細(xì)胞，并且密布著各種血管神經(jīng)，直接的貼合是不能移植的。

所以可以肯定，這些移植都沒有成功。

到了20世紀(jì)初，伴隨著卡雷爾（Alexis Carrel）發(fā)明了血管縫合術(shù)，器官移植得以實現(xiàn)，腎臟的異種器官移植也開始了。

亞歷克西斯·卡雷爾，這位諾貝爾獲獎?wù)咭驗檠芸p合術(shù)被稱為“器官移植之父”，但他的移植實驗因為免疫排斥失敗了（圖源：Wikipedia）

1905年普林斯頓醫(yī)生（Princeteau）嘗試將一塊兔子腎臟加入到一位腎衰竭的孩子體中，后來他寫下了自己移植的結(jié)果：

……移植后的結(jié)果非常棒！……（患病孩子）尿量增加，嘔吐也停止了……16天后孩子死于肺充血……

之后還有人嘗試使用豬、羊的腎臟進(jìn)行了移植，但是移植后患者均出現(xiàn)血管血栓，幾天之后患者就去世了。

為什么這些嘗試都失敗了呢？

怎么就這么難

我們前面提到人與人之間的器官移植存在免疫移植排斥的問題。而異種器官移植存在的問題就更多了，而且不可控性也更明顯。目前比較清楚的危險主要是三個方面。

三個主要導(dǎo)致異種器官移植失敗的障礙（圖源：Advanced Drug Delivery Reviews | Niu D, et al.）

一是免疫屏障，類似人與人之間會有移植排斥，不同物種間的排斥往往會更加劇烈，因為免疫細(xì)胞和抗體一般是識別細(xì)胞上的抗原受體來發(fā)揮作用（如上圖所示的受體和MHC I/II），而不同物種間的差距一般是要大于人與人之間的差距，如果進(jìn)化上的距離更遠(yuǎn)的話，可能就更加危險了。

另一種危害則是因為凝血功能的失調(diào)。同樣因為異物的侵入，身體會開始出現(xiàn)發(fā)炎的癥狀，血小板紅細(xì)胞就會開始聚集，形成血栓就很容易導(dǎo)致病人死亡，這也是前面幾次腎臟移植失敗的原因。

還有一個不怎么明顯的威脅，就是內(nèi)源性病毒。其實每個人自己的DNA里都帶有病毒的DNA——在很久很久以前它們就陰差陽錯地塞進(jìn)了我們的DNA并一代代遺傳下來了。但是絕大部分已經(jīng)因為突變失去病毒功能，甚至成為了人體基因的一部分。

而其他動物同樣存在這種內(nèi)源性病毒，但是是否會存在危險則是個未知數(shù)。比如禽流感、艾滋病毒，最開始都是從動物傳過來的，包括現(xiàn)在橫行的新冠病毒也是（它們并不一定是內(nèi)源性病毒）。要是移植搞出了個新的病毒傳播，就太得不償失了。

內(nèi)源性病毒一旦侵入，可能就會在人體DNA里留存下來（翻譯自：Wikipedia | Adrian.maglaqui）

除此之外還可能存在很多問題：比如不同動物壽命也不一樣，比如豬只能活15年，那移植后是不是會加速老化？動物的體溫也不一樣，那不同的溫度對移植器官的各種酶反應(yīng)是不是也有影響？

這更是未知的了。

黑猩猩可以嗎

但科學(xué)家就是那種發(fā)現(xiàn)問題，提出假設(shè)，解決問題的一群人。既然有這么多障礙，總要想辦法克服。

科學(xué)家把目光投向了和人親緣關(guān)系最近的黑猩猩。

我們總說人是從猴子變過來的，但其實說法并不確切，應(yīng)該是我們和猴子在2500萬年前有共同的祖先。

而黑猩猩和我們的共同祖先是最近的，大約是600萬年。而黑猩猩的器官大小、功能和人都是相似，這也是黑猩猩會被選擇的原因。

黑猩猩：合著和你像我就要被迫捐獻(xiàn)器官？

（圖源：Wikipedia | Aaron Logan）

最早在1964年，先后有六位尿毒癥或者腎衰竭嚴(yán)重的患者進(jìn)行了黑猩猩的腎臟移植手術(shù)。其中五人都因免疫排斥反應(yīng)，或者因為免疫抑制劑使用過多導(dǎo)致并發(fā)癥，在移植后4-8周內(nèi)死亡；而情況相對較好的在移植后還能回學(xué)校繼續(xù)自己的教師工作，但也在九個月后死亡，尸檢結(jié)果則顯示她的腎臟功能正常。

左圖為主持手術(shù)的基思·瑞姆特斯瑪（Keith Reemtsma），右圖為情況較好的移植患者尸檢腎臟結(jié)果（圖源：Clinical Xenotransplantation | Cooper D K C）

而之后科學(xué)家也進(jìn)行了幾次黑猩猩或者狒狒的腎臟移植實驗，但是結(jié)果都并不理想，患者存活的時間只是延長了幾周。

除了腎臟，還有很多醫(yī)生嘗試了使用黑猩猩或者狒狒的心臟進(jìn)行器官移植，但是由于病人本來就十分虛弱，而且黑猩猩或者狒狒的心臟供血能力也不足，再加上即使移植成功還會出現(xiàn)巨大的免疫排斥反應(yīng)，這些手術(shù)結(jié)束后病人往往也堅持不了幾天。

詹姆斯·哈迪（James Hardy，左圖）是第一位嘗試黑猩猩心臟移植的人，但是移植后幾小時后患者就逝世了（右圖為移植后的心臟），同時他給患者的知情同意書沒有告知會使用動物心臟，也引起很大的倫理爭議（圖源：Clinical Xenotransplantation | Cooper D K C）

這些嘗試雖然沒有獲得成功，但是有些實驗卻反而促進(jìn)了器官捐獻(xiàn)的發(fā)展。

比如在1983年，倫納德·貝利（Leonard Bailey）接到了一例先天性心臟病的嬰兒患者，但是當(dāng)時幾乎沒有嬰兒的器官捐獻(xiàn)，所以倫納德用了狒狒的心臟。手術(shù)最后成功了，但是因為免疫排斥反應(yīng)，嬰兒在20天后死亡。

但是這卻促進(jìn)了公眾對嬰幼兒器官捐獻(xiàn)匱乏的關(guān)注，嬰幼兒的器官捐獻(xiàn)情況得到了廣泛改善。

倫納德·貝利與他成功進(jìn)行了人與人間心臟移植嬰幼兒的合影（圖源：Clinical Xenotransplantation | Cooper D K C）

而隨著黑猩猩成為瀕危物種（當(dāng)然主要原因不是因為器官移植），以及黑猩猩和人的相似導(dǎo)致的巨大倫理問題，黑猩猩也不再允許被用于這類手術(shù)與研究。

畢竟要是按照人類器官這個需求量，不用幾年黑猩猩就可以滅絕了。

豬也許可以改變一切

一扇門關(guān)上了，科學(xué)家又打開了一扇窗，而且好像還是先進(jìn)的落地窗。

他們把目光投向了豬。

豬的器官大小和人也很相似，傳染病的風(fēng)險也比較低，豬的數(shù)量相比與黑猩猩、狒狒那更是十分充足，不用擔(dān)心數(shù)量問題。

豬的移植從各個方面來說都挺合適的，這似乎也印證了那句老話：豬，渾身都是寶

（圖源：The lancet | Ekser B, et al.）

但是豬相比于黑猩猩，和人類共同祖先的時間更加久遠(yuǎn)，大約在8000萬年，那可能產(chǎn)生的免疫排斥就更嚴(yán)重，移植成功后存活的時間就更短了。

在科學(xué)家焦頭爛額之時，基因編輯技術(shù)誕生了。

通過已知的豬和人的免疫系統(tǒng)關(guān)鍵的基因位點，利用基因編輯產(chǎn)生新的豬個體，免疫排斥、凝血失控、內(nèi)源性病毒等等問題，我們都可以通過基因編輯來解決。

基因編輯既是力器，也是利器

（圖源：Wikipedia | Ciencias Espa?olas KoS）

但是說起來容易，實現(xiàn)起來卻不簡單：與免疫、凝血相關(guān)的基因眾多，人們知道的數(shù)目也有限，而實際還需要臨床檢驗才能確定效果。

這注定又是一場持久戰(zhàn)，而且已經(jīng)打了幾十年了。

科學(xué)家們在不斷嘗試將基因編輯后的豬的器官移植到狒狒上，來檢測它移植到靈長類動物的效果，再進(jìn)一步進(jìn)入臨床試驗。

最開始是敲除了α1,3-半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因（第一時期，GTKO豬），減輕了T細(xì)胞對豬細(xì)胞的反應(yīng)；再進(jìn)一步控制補體的反應(yīng)（第二時期，CRP豬）；再到控制凝血調(diào)節(jié)蛋白基因的表達(dá)（第三時期），豬器官在狒狒中的存活時間也越來越長。（如下圖）

不同時期的轉(zhuǎn)基因豬心臟移植到狒狒上后的存活時間（圖源：Xenotransplantation. Springer | Cooper D K C）

到如今，基因編輯后的豬器官已經(jīng)能在狒狒體內(nèi)，穩(wěn)定至少半年以上的存活了。

同時科學(xué)家也在努力控制其他的異種器官移植可能存在的問題，就比如我們開頭提到的新聞，楊璐菡就是利用基因編輯豬克服了內(nèi)源性病毒對人可能造成的風(fēng)險，而新聞提到的“豬3.0”則是在控制內(nèi)源性病毒之后的改進(jìn)版。

楊璐菡團(tuán)隊進(jìn)行基因編輯改造的“豬3.0”

（圖源：Nat Biomed Eng | Yue, Y , et al.）

但是這還只是這場克服器官移植難題持久戰(zhàn)的第一戰(zhàn)，后面等待科學(xué)家的還有漫長的研究與臨床試驗。

雖然豬相比于黑猩猩存在的倫理問題更輕，也不是什么保護(hù)動物，但是隨著技術(shù)的發(fā)展，我們的未來就會很奇妙：也許有的人身體一部分是人造的，有的人身體一部分還是來自豬的。

喬治·奧威爾在《動物農(nóng)場》的結(jié)尾的一句話怕是一語中的：

The creatures outside looked from pig to man, and from man to pig, and from pig to man again: but already it was impossible to say which was which.

外面的這些生靈從豬看到人，又從人看到豬，再從豬看到人：但是已經(jīng)不可能分清誰是誰，哪個是哪個了。

不過我們可能可以先考慮一個問題：移植豬心臟的人，再吃豬肉的時候會有什么感覺？

你覺得呢？

參考資料

Cooper D K C. A Brief History of Clinical Cross-Species Organ Xenotransplantation[M] // Clinical Xenotransplantation. Springer, Cham, 2020: 3-26.

Reemtsma K. Xenotransplantation: a historical perspective[J]. ILAR journal, 1995, 37(1): 9-12.

Niu D, Ma X, Yuan T, et al. Porcine genome engineering for xenotransplantation[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2020.

Reemtsma K, McCracken B H, Schlegel J U, et al. Renal heterotransplantation in man[J]. Annals of surgery, 1964, 160(3): 384.

Ekser B, Li P, Cooper D K C. Xenotransplantation: past, present, and future[J]. Current opinion in organ transplantation, 2017, 22(6): 513.

Cooper D K C. Cardiac Xenotransplantation in Nonhuman Primates[M] // Clinical Xenotransplantation. Springer, Cham, 2020: 107-117.

Yue, Y., Xu, W., Kan, Y. et al. Extensive germline genome engineering in pigs. Nat Biomed Eng (2020). https://doi.org/10.1038/s41551-020-00613-9

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