原創(chuàng) Z.C&K.Z 神經(jīng)現(xiàn)實 來自專輯深度 | Deep-diving

對朱莉·赫爾姆斯（Julie Helms）來說，一切始于2020年3月初，幾名患者在法國東北部的斯特拉斯堡大學(xué)醫(yī)院（Strasbourg University Hospital）接受她的重癥監(jiān)護。幾天之內(nèi)，重癥監(jiān)護室的所有患者都感染了新冠肺炎——而讓她感到恐慌的，并不僅僅是患者呼吸困難。

“他們非常躁動，許多人還有神經(jīng)疾病，主要是意識模糊和譫妄?！彼f，“我們已經(jīng)對重癥監(jiān)護室一些躁動不安、需要鎮(zhèn)靜劑的患者見怪不怪了，但這一次特別反常。這次的情況特別嚇人，尤其是我們收治的許多患者還非常年輕——大多是三四十歲，甚至還有一名18歲的患者?！?/p>

赫爾姆斯和同事們在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）上發(fā)表了一項小規(guī)模研究，記錄了他們醫(yī)院的新冠肺炎患者的神經(jīng)癥狀，包括認(rèn)知障礙和意識模糊等。這些癥狀都是“腦病”（encephalopathy，腦部損傷的總稱）的標(biāo)志——同年2月，武漢的研究人員在當(dāng)?shù)氐男鹿诜窝谆颊咧幸舶l(fā)現(xiàn)了同樣的趨勢。

一些科學(xué)家懷疑，新冠肺炎并非通過損害患者的肺部進而導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡，而是通過損害腦部——其他癥狀還包括頭痛、中風(fēng)和癲癇。

—

BBC

時至今日，已經(jīng)有來自世界各地的300多個研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者普遍出現(xiàn)了神經(jīng)學(xué)異常。輕微癥狀包括頭痛、嗅覺喪失和刺痛感，嚴(yán)重者則可能出現(xiàn)失語癥、中風(fēng)和癲癇。這也是對新近研究的補充：新冠肺炎——一直以來主要被視為一種呼吸系統(tǒng)疾病，也會對機體的腎、肝、心臟和幾乎所有器官系統(tǒng)造成嚴(yán)重破壞。

技術(shù)人員在阿根廷布宜諾斯艾利斯的一個實驗室里研究新冠肺炎；已有超過300個研究發(fā)現(xiàn)了新冠肺炎患者的神經(jīng)學(xué)異常。

—

Credit: Getty Images

“我們還不知道新冠病毒導(dǎo)致的腦病是否比其他病毒更嚴(yán)重，但說真的，我們已經(jīng)看到了相當(dāng)多的病例?！鄙窠?jīng)學(xué)家艾麗薩·弗里（Elissa Fory）如是說，她來自于密歇根州底特律市的亨利·福特基金會（Henry Ford Foundation）?！半S著病例數(shù)增加，除了常見的臨床表現(xiàn)之外，你還會看到不太常見的癥狀——我們正在目睹大量異常癥狀的出現(xiàn)，所有人一輩子都沒見過這種情形?！?/p>

盡管對發(fā)病率的估計值說法不一，但似乎感染新冠病毒（即Sars-CoV-2，導(dǎo)致新冠肺炎的元兇）的患者中，大約有50%出現(xiàn)了神經(jīng)疾病。

這些神經(jīng)問題的影響范圍和嚴(yán)重程度一直沒有引起足夠的重視。包括醫(yī)生在內(nèi)，許多人可能都沒意識到神經(jīng)學(xué)異常的出現(xiàn)——一些患者在癲癇發(fā)作時，只是看起來有些恍惚，并沒有震顫的癥狀。重癥監(jiān)護室里有著嗶嗶作響的儀器和鎮(zhèn)靜劑，病床之間相互隔離，這樣的環(huán)境可能加重或引發(fā)譫妄癥狀，還會使我們無法將任何癥狀和病毒聯(lián)系起來。

更棘手的是，很多感染了新冠病毒的人從未接受過病毒檢測，尤其是在他們不咳嗽也不發(fā)燒的情況下。這意味著如果患者有神經(jīng)癥狀，我們可能永遠不知道這些癥狀是否與新冠病毒有關(guān)。

在新德里，一名醫(yī)護人員正在收集樣本以檢測新冠肺炎；許多感染者從未接受過檢測。Credit: Reuters

—

Credit: Getty Images

“事實上，相當(dāng)比例的新冠肺炎患者只有意識模糊的癥狀。”——他們既不咳嗽，也沒有身體乏力，麻醉學(xué)和危重癥醫(yī)學(xué)副教授羅伯特·史蒂文斯（Robert Stevens）如是說，他來自于馬里蘭州巴爾的摩市的約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院（Johns Hopkins Medicine）。

“我們正在面臨一場繼發(fā)性的瘟疫，那就是神經(jīng)疾病的大流行?！?/p>

另一種疾病

自從瘟疫爆發(fā)，人們越來越清楚地認(rèn)識到，新冠病毒并不僅僅是普通感冒病毒的升級版：它有許多離奇的、不常見的，有時甚至讓人恐懼的特征。

比如說，絕大多數(shù)病毒導(dǎo)致的瘟疫（包括流行性感冒），其死亡率曲線都呈現(xiàn)U型，病死者大多是老年人和兒童。但感染新冠病毒的兒童，往往只有輕微癥狀。這種新型冠狀病毒對男性的影響也尤為嚴(yán)重：在全世界范圍內(nèi)，盡管男性和女性的感染率相同，但住進重癥監(jiān)護室的患者有70%都是男性。

新冠病毒有一些不同尋常的特征——比如，不同于其他病毒導(dǎo)致的瘟疫，它只會讓兒童出現(xiàn)輕微的癥狀。

—

Credit: Ai Aung Main/AFP via Getty Images

“快樂缺氧”則是另一個謎團。通常情況下，我們血液的“氧氣飽和度”約在98%左右。低于85%會導(dǎo)致意識喪失、昏迷，甚至死亡。然而很多新冠患者的血氧濃度都低于70%，甚至60%，但他們的意識仍完全清醒，認(rèn)知功能也十分正常。

還有一個事實是，很大一部分病毒攜帶者都沒有癥狀。對這部分人群的估計數(shù)字說法不一，但冰島一項大規(guī)模檢測的報告發(fā)現(xiàn)，高達50%的病毒攜帶者沒有表現(xiàn)出任何癥狀。

最讓人不安的是：盡管大約80%的新冠病毒感染者很容易恢復(fù)健康，但一小部分人的病情會迅速惡化，并在數(shù)日之內(nèi)死于呼吸衰竭和多系統(tǒng)器官衰竭。這樣的患者多數(shù)是老年人或有特殊潛在健康問題的人，但并不是全部。

“如果說我們在過去的幾個月里學(xué)到了什么，那就是新冠肺炎的癥狀表現(xiàn)具有極高的異質(zhì)性?！笔返傥乃拐f，“現(xiàn)在我們知道，新冠肺炎影響的是許多不同的器官系統(tǒng)：患者不僅會死于肺功能衰竭，還有腎功能衰竭、血栓、肝功能異常和神經(jīng)癥狀?！?p>

“我接診的有些患者在重癥監(jiān)護室住了兩到三天就痊愈了，也有些患者已經(jīng)住院好幾個月了。”

巴西阿雷格里港，醫(yī)護人員在護理一名新冠肺炎患者；一些患者能在兩天之內(nèi)痊愈，而另一些人得花上好幾個月

—

Credit: Reuters

史蒂文斯還注意到了其他怪異之處，但不知該如何解釋。“新冠患者似乎對我們常用的藥物缺乏敏感性——我們不得不使用常規(guī)劑量五到十倍的鎮(zhèn)靜劑?！彼缡钦f。

病毒學(xué)家得花上數(shù)年來探明這一入侵者的生物力學(xué)。盡管研究人員已經(jīng)用了六個月的時間觀察新冠病毒和它的受害者，并且以前所未有的速度發(fā)表科學(xué)研究，但我們的疑問仍遠多于答案。最新的疑問是：病毒會感染大腦嗎？

腦部癥狀

大多數(shù)研究者認(rèn)為，新冠病毒的神經(jīng)學(xué)影響是一種間接結(jié)果，它可能是由下面二者之一造成的：大腦缺氧（即許多患者表現(xiàn)出的“快樂缺氧”反應(yīng)）或是機體免疫反應(yīng)的副產(chǎn)品（即著名的“細胞因子風(fēng)暴*”）。弗里和赫爾姆斯都認(rèn)為，神經(jīng)學(xué)影響是“由細胞因子介導(dǎo)的”。

*譯者注

細胞因子風(fēng)暴是指機體感染微生物后引起的體液中多種細胞因子迅速大量的產(chǎn)生，是一種嚴(yán)重的危及生命的綜合癥狀，也標(biāo)志著一種不受控制和功能失調(diào)的免疫反應(yīng)。它可能導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)、多器官衰竭、高鐵血紅蛋白血癥、急性呼吸窘迫綜合征等疾病。

其他人則不那么肯定：越來越多的證據(jù)表明，病毒可以直接侵入大腦。

“如果你一個月之前問我，有沒有什么得到發(fā)表的證據(jù)證明新冠病毒可以穿過血腦屏障，我會說沒有。然而，目前許多報告都說明，它完全可以?！笔返傥乃拐f。

在日本，研究人員報告了一個病例，一名24歲的男性被發(fā)現(xiàn)昏倒在自己的一地嘔吐物里。被送往醫(yī)院的途中，還出現(xiàn)了全身性的癲癇發(fā)作。對他大腦的核磁共振掃描顯示，他有急性病毒性腦膜炎的跡象，通過腰椎穿刺，還在他的腦脊液里檢測出了新冠病毒。中國的研究人員也曾在一名患有重癥腦炎的56歲男性患者的腦脊液里發(fā)現(xiàn)了新冠病毒。在對意大利的一名新冠肺炎患者進行尸檢時，研究人員在大腦的血管內(nèi)皮細胞里檢測出了病毒粒子。而在包括法國在內(nèi)的一些國家，對新冠肺炎患者進行尸檢是嚴(yán)格受限（或被完全禁止）的，這使得意大利的該項研究顯得愈發(fā)重要——也愈發(fā)令人擔(dān)心。

在一項還未經(jīng)同行評審的研究*中，研究者利用干細胞分化出的神經(jīng)組織，制造了一個類人腦器官。類器官中缺少血腦屏障和小膠質(zhì)細胞等部分，主要由神經(jīng)元構(gòu)成。四天時間內(nèi)，新冠病毒在這團黏糊糊的神經(jīng)組織中不斷復(fù)制，并依靠侵吞周圍細胞的氧氣，殺死了大量細胞，其感染效率甚至令研究人員也感到吃驚。

*譯者注

此處可參考文獻 Song, E., Zhang, C., Israelow, B., Lu, P., Weizman, O. E., Liu, F., ... & Heltke, J. (2020). Neuroinvasive potential of SARS-CoV-2 revealed in a human brain organoid model. bioRxiv.

事實上，如今一些科學(xué)家懷疑，新冠病毒并不是通過損傷肺部導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡，而是通過損傷腦干——讓我們在無意識狀態(tài)下也能正常呼吸的指揮中心。也有一些專家對此持相對樂觀的看法。耶魯大學(xué)的免疫學(xué)家?guī)r崎明子（Akiko Iwasaki），也就是進行類人腦器官研究的實驗室主任，她指出，即使新冠病毒有感染大腦的可能，也只會侵襲極少數(shù)人群。

盡管類人腦器官研究的結(jié)論看似驚悚，但活體人腦所處環(huán)境遠比類器官更復(fù)雜。通常情況下，大腦受到“血腦屏障*”的保護；除此之外，還含有小膠質(zhì)細胞，它們同樣對阻隔病毒起到一定作用。更何況，目前為止沒有任何直接證據(jù)指出，新冠病毒能夠在活體人腦內(nèi)增殖。前人進行的尸檢研究中，所發(fā)現(xiàn)的病毒均未處在復(fù)制狀態(tài)下。新冠病毒增殖所需要的的條件十分嚴(yán)苛，需要ACE2（新冠病毒受體）的表達達到足夠的程度。而美國國立衛(wèi)生研究院的神經(jīng)病毒學(xué)家阿文德拉·奈斯（Avindra Nath）指出，活體人腦內(nèi)ACE2的mRNA和蛋白質(zhì)含量都非常低，在腦中的分布區(qū)域也不足，達不到允許新冠病毒增殖的水平。

*譯者注

血腦屏障（blood-brain barrier）是一層特化細胞**，位于大腦和脊髓內(nèi)的毛細血管中，將微生物和其他有毒物質(zhì)隔絕在外，避免其感染大腦。

**特化細胞又稱終端分化細胞，是一類具有不可逆的脫離細胞周期的細胞，已喪失分裂能力，但仍保持著生理機能。

放射科的工作人員對患者進行掃描，以獲取大腦的核磁共振成像。

—

Credit: Science Photo Library

但是，在不那么樂觀的情況下——即新冠病毒的確能穿過血腦屏障，那么病毒不僅有可能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的核心，或許還將殘留在此處，并可能在數(shù)年之后卷土重來。

雖然十分罕見，不過這種死而復(fù)生的現(xiàn)象在病毒中并非沒有先例：比如導(dǎo)致水痘的帶狀皰疹病毒，它們通常感染脊椎中的神經(jīng)細胞，在之后的成年期又以帶狀皰疹的形式重現(xiàn)——小時候得過水痘的人，大約有30%在之后的某個階段還會患帶狀皰疹。

帶狀皰疹病毒會導(dǎo)致水痘，之后還會在近三分之一的患者中以帶狀皰疹的形式卷土重來

—

Credit: Science Photo Library

其他有可能死而復(fù)生的病毒，則造成了更具破壞性的長期影響。其中最臭名昭著的病毒之一，是導(dǎo)致了1918年大瘟疫的流感病毒，它會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元造成永久性的嚴(yán)重?fù)p傷。（盡管過去人們一直認(rèn)為流感病毒無法穿過血腦屏障，如今一些科學(xué)家認(rèn)為是有可能的）據(jù)估計，全世界有五百萬人曾受到一種極度疲勞的侵?jǐn)_，它被稱為“昏睡癥”（sleepy sickness）或“昏睡性腦炎”（encephalitis lethargica）。

昏睡癥的幸存者中，許多人一直處在不省人事的狀態(tài)?！八麄兗日f不了話，也感受不到自己還活著；這些人脆弱如孤魂野鬼，消極似走肉行尸?！眾W利弗·薩克斯（Oliver Sacks）在他1973年的回憶錄《睡人》（Awakenings）里寫道。他在書中描述，一些患者陷入昏睡長達幾十年，直到使用了左旋多巴（Levodopa，L-DOPA）以后，神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺得到了補充，他們方才蘇醒。

倫敦帝國理工學(xué)院（Imperial College London）的神經(jīng)心理藥物學(xué)教授戴維·納特（David Nutt）表示，他本人在上世紀(jì)70到80年代治療過許多患者，他們從1957年英國流感大流行之后，一直患有重度抑郁。

“這些人的抑郁癥病程遷延，且病情頑固——就好像他們的情緒回路全都被關(guān)掉了?！彼缡钦f，也警告道，我們可能會目睹同樣的事情以更龐大的規(guī)模再次發(fā)生，“對于轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護室的新冠患者，我們需要進行系統(tǒng)性的長期觀察，收集他們神經(jīng)受損的證據(jù)——之后，如果有必要，還需要進行干預(yù)治療?！?/p>

1918年，新奧爾良，醫(yī)生對流感患者進行治療；約500萬流感大流行的幸存者曾經(jīng)歷過一種長期的極度衰竭狀態(tài)。

—

Credit: Getty Images

凡是有神經(jīng)癥狀的新冠患者，都應(yīng)當(dāng)接受干預(yù)治療，緩解神經(jīng)損傷并防止其他長期影響的出現(xiàn)。例如，可以使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI）類抗抑郁藥物、干擾素（一種自然合成的蛋白質(zhì)，常用于治療多發(fā)性硬化癥等疾?。┑?。但這并沒能實現(xiàn)，納特指出：“真正讓我頭痛的是，英國所有的健康信托基金都只針對新冠肺炎的癥狀——沒人關(guān)注神經(jīng)機制，比如患者腦內(nèi)的5-羥色胺含量。”

納特計劃招募20名患有抑郁癥或其他精神疾病的新冠患者參加研究，采用帝國理工最先進的正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）設(shè)備，探測腦部炎癥或神經(jīng)遞質(zhì)水平異常的跡象。

在巴爾的摩，史蒂文斯也計劃對轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護室的新冠患者進行追蹤研究，同樣利用腦部掃描，結(jié)合詳細的認(rèn)知測驗來研究患者的認(rèn)知功能（如記憶容量）。

在匹茲堡，通過世界新冠肺炎神經(jīng)功能障礙研究*，匹茲堡大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家雪莉·周（Sherry Chou）已經(jīng)組織了一個由17個國家的科學(xué)家組成的團隊，借助腦部掃描等手段檢測新冠肺炎的神經(jīng)癥狀。

*譯者注

此處可參考文獻Frontera, J., Mainali, S., Fink, E. L., Robertson, C. L., Schober, M., Ziai, W., Menon, D., Kochanek, P. M., Suarez, J. I., Helbok, R., McNett, M., Chou, S. H., & GCS-NeuroCOVID Study (2020). Global Consortium Study of Neurological Dysfunction in COVID-19 (GCS-NeuroCOVID): Study Design and Rationale. Neurocritical care, 1–10. Advance online publication. https://doi.org/10.1007/s12028-020-00995-3

周指出，雖然病毒對肺部造成了十分直接、可怕的威脅，但它對神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)性影響更加嚴(yán)重，也更具破壞力。

“盡管新冠肺炎的神經(jīng)癥狀不如肺部癥狀那么常見，但人們往往難以從神經(jīng)損傷中完全康復(fù)，與其他器官系統(tǒng)（例如肺）相比，治療神經(jīng)損傷也要耗費更長的時間。這會導(dǎo)致更嚴(yán)重的殘疾，甚至可能致死。”她如是說。

新冠肺炎的神經(jīng)癥狀不如肺部癥狀常見，但從神經(jīng)癥狀中恢復(fù)可能需要更長的時間。

—

Credit: Reuters/Remo Casilli

在法國，赫爾姆斯比任何人都清楚，病毒對神經(jīng)的影響有多嚴(yán)重。她接診的一名新冠患者兩個月前就出院了，但仍患有病毒性疲勞（viral fatigue）和重度抑郁，因自殺風(fēng)險而急需緊急咨詢，為此BBC不得不推遲對赫爾姆斯的訪談。而這種情況并非個例——她見過很多與之相似的，處在痛苦之中的人。

“她意識模糊，無法行走，一心只想去死。這太糟糕了。”赫爾姆斯說，“她才60歲，卻對我說‘新冠殺死了我’——意思是，新冠肺炎殺死了她的大腦。她已經(jīng)生無可戀了?！?/p>

“這太棘手了，我們不知道該怎么預(yù)防這種損傷。沒有任何療法能防止患者的大腦受損?！?/p>

肺功能衰竭的患者可以戴呼吸機，腎臟受損可以用透析機救治——如果運氣夠好，兩種器官都能恢復(fù)正常。但是，我們并沒有給大腦用的透析機。

參考文獻

Chaves, A. J., Vergara-Alert, J., Busquets, N., Valle, R., Rivas, R., Ramis, A., ... & Majó, N. (2014). Neuroinvasion of the highly pathogenic influenza virus H7N1 is caused by disruption of the blood brain barrier in an avian model. PLoS one, 9(12).

Frontera, J., Mainali, S., Fink, E. L., Robertson, C. L., Schober, M., Ziai, W., ... & McNett, M. (2020). Global Consortium Study of Neurological Dysfunction in COVID-19 (GCS-NeuroCOVID): Study Design and Rationale. Neurocritical Care, 1.

Helms, J., Kremer, S., Merdji, H., Clere-Jehl, R., Schenck, M., Kummerlen, C., ... & Anheim, M. (2020). Neurologic features in severe SARS-CoV-2 infection. New England Journal of Medicine, 382, 2268-2270.

Hirsch, J. S., Ng, J. H., Ross, D. W., Sharma, P., Shah, H. H., Barnett, R. L., ... & Andrade, H. P. (2020). Acute kidney injury in patients hospitalized with COVID-19. Kidney International.

Moriguchi, T., Harii, N., Goto, J., Harada, D., Sugawara, H., Takamino, J., ... & Nakao, A. (2020). A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. International Journal of Infectious Diseases.

Paniz-Mondolfi A, Bryce C, Grimes Z, et al. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). J Med Virol. 2020;92(7):699-702.

Tomasoni, D., Italia, L., Adamo, M., Inciardi, R. M., Lombardi, C. M., Solomon, S. D., & Metra, M. (2020). COVID 19 and heart failure: from infection to inflammation and angiotensin II stimulation. Searching for evidence from a new disease. European journal of heart failure.

Zhou, L., Zhang, M., Wang, J., & Gao, J. (2020). Sars-Cov-2: Underestimated damage to nervous system. Travel Med Infect Dis, 101642.

作者：Zoe Cormier & Katarina Zimmer | 封面：Davide Bonazzi

譯者：兜蟲 | 審校：Orange Soda

排版：北方

原文：

https://www.bbc.com/future/article/20200622-the-long-term-effects-of-covid-19-infection ;

https://www.the-scientist.com/news-opinion/sars-cov-2-can-infect-human-brain-organoids-67723

原標(biāo)題：《疫情下半場：大腦保衛(wèi)戰(zhàn)》

閱讀原文