原創(chuàng) Recerca 阿爾茨海默病

近期發(fā)表在《神經(jīng)治療學(xué)》（Neurotherapeutics）雜志上的一項研究證實了阿爾茨海默病的一個新的藥理靶點。

研究結(jié)果表明，在患有阿爾茨海默病的小鼠模型中，抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase，sEH)可以減少神經(jīng)炎癥過程，改善機體的內(nèi)源性反應(yīng)，減少引起這種類型癡呆的神經(jīng)元損傷和死亡。

這些結(jié)果證實了這種酶在阿爾茨海默病的進展過程中所起的作用，并指出抑制這種酶的作用是阿爾茨海默病和其他具有神經(jīng)炎癥特征的疾病的潛在靶點。

這項新研究由巴塞羅那大學(xué)藥理學(xué)和食品科學(xué)學(xué)院Mercè Pallàs教授、Santiago Vázquez（IBUB）、Carles Galdeano（IBUB）和Christian Gri?án-Ferré（神經(jīng)科學(xué)研究所）的講師領(lǐng)導(dǎo)。其他研究者是來自CSIC和IDIBAPS的巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所（IIBB）、巴塞羅那自治大學(xué)（Autonomous University of Barcelona）、圣地亞哥·德·孔波斯特拉大學(xué)（University of Santiago de Compostela）和加州大學(xué)戴維斯分校（California Davis University）的專家。

研究者從左至右分別是Santiago Vázquez, Carles Galdeano, Mercè Pallàs and Christian Gri?án-Ferré

一種聚焦于炎癥過程的策略

目前用于治療阿爾茨海默病的藥物療效有限，而且只能用于病情較輕的階段。過去幾年的治療策略專門針對平衡分子路徑，如β-淀粉樣蛋白的積累和腦內(nèi)斑塊的形成，這是阿爾茨海默病典型的病理改變。

在這項研究中，研究人員使用了一種與炎癥過程相關(guān)的新方法，有助于解開這種疾病的鏈條并了解其發(fā)病機制?！爸匾氖且獙⒅委煱柎暮Ｄ〉难芯繑U展到新的藥理靶點，尤其是與疾病的病理生理學(xué)途徑有關(guān)。在這種情況下，我們的興趣在于sEH，因為它的抑制作用顯示出強大的抗炎作用，并且某些抑制劑已經(jīng)或已經(jīng)進入臨床階段，用于治療高血壓、抗炎過程和神經(jīng)性疼痛，”Mercè Pallàs指出。

sEH酶存在于整個生物體中，在小鼠和人類大腦中相對豐富。這種酶使環(huán)氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids, EETs)失去了它們的抗炎活性，甚至可能導(dǎo)致炎癥。EETs是在高血壓或糖尿病等病理條件下減少炎癥反應(yīng)的分子。

在這些背景下，使用3種結(jié)構(gòu)不同但都有效的sEH抑制劑作為化學(xué)探針，在2種年齡相關(guān)認(rèn)知減退和阿爾茨海默病模型中使用認(rèn)知障礙和病理特征的評估。研究的第一部分顯示，與對照組相比，這種酶在兩個動物模型以及阿爾茨海默病患者的大腦樣本中表達增加?！斑@些發(fā)現(xiàn)表明sEH與阿爾茨海默病的進展有關(guān)，我們可以將其視為一個新的藥理靶點，”研究人員指出。

巴塞羅那大學(xué)

具有神經(jīng)保護作用的藥物

將sEH酶視為新的治療靶點，研究人員使用了三種結(jié)構(gòu)不同的sEH酶抑制劑對其進行了驗證，其中一種是由Santiago Vázquez領(lǐng)導(dǎo)的小組設(shè)計和合成的。結(jié)果表明，所有使用的化合物，無論其化學(xué)結(jié)構(gòu)如何，都能夠防止兩種動物模型的認(rèn)知退化?！翱诜煌乃幬锟梢宰柚拐J(rèn)知損傷，減少疾病的所有標(biāo)志物，如淀粉樣斑塊的積累、tau磷酸化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，” Mercè Pallàs說。

此外，新的治療策略可能對其他病理的治療有影響。Santiago Vazquez指出：“sEH導(dǎo)致有機體內(nèi)源性抗炎防御的增加，意味著該酶的抑制劑在以炎癥為特征的病理中可以是一種合適、有效和安全的治療?！痹撗芯咳藛T補充說，他們正在評估巴塞羅那大學(xué)獲得專利的新型sEH抑制劑，不僅用于阿爾茨海默病模型，還用于尼曼皮克病C型（Niemann-Pick type C disease）模型、神經(jīng)性疼痛和急性胰腺炎模型的評估，所有這些因子均具有重要的炎癥因子。

該研究于6月2日發(fā)表在《Neurotherapeutics》雜志上

參考文獻

Source：University of Barcelona

UB study identifies a new pharmacological target against Alzheimer’s disease

Reference：

Gri?án-Ferré, C.; Codony S.; Pujol, E.; Yang, J.; Leiva, R.; Escolano, C.; Puigoriol-Illamola, D.; Companys-Alemany, J.; Corpas, R.; Sanfeliu, C.; Pérez, B.; Loza, M.I.; Brea, J.; Morisseau, C.; Hammock, B. D.; Vázquez, S.; Pallàs, M. And C. Galdeano “Pharmacological Inhibition of Soluble Epoxide Hydrolase as a New Therapy for Alzheimer’s Disease”, Neurotherapeutics, June, 2020. Doi: https://doi.org/10.1007/s13311-020-00854-1

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