原創(chuàng) 俞舜仁 醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科團(tuán)隊(duì)的回答亮了！

說起三陰性乳腺癌（TNBC），你首先會(huì)想到什么？

小編聽到這個(gè)名稱的時(shí)候，感覺它就像一個(gè)大“垃圾簍”，將所有ER（雌激素受體）、PR（孕激素受體）和ERBB2（HER2）均為陰性的乳腺癌都扔進(jìn)其中。

而在臨床上，它們占乳腺癌總?cè)巳旱?0%左右。這類患者的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后相對(duì)較差，治療以化療為主，是乳腺癌領(lǐng)域的治療難點(diǎn)。

很顯然，在一切都講究“分型”和“靶向”的精準(zhǔn)治療時(shí)代，如果要攻克TNBC，就需要合理地將它們進(jìn)行“垃圾分類”，然后分而治之。

近期，“醫(yī)學(xué)界”有幸邀請(qǐng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任邵志敏教授和江一舟副教授，對(duì)TNBC的分型診治進(jìn)行深入剖析。讓我們看看這個(gè)全國領(lǐng)先的乳腺癌診治團(tuán)隊(duì)是如何將TNBC進(jìn)行“垃圾分類”的。

第一步：

深入探尋“垃圾”特征，繪制首個(gè)基因圖譜

TNBC有哪些亞型？此前在國際上所有的TNBC研究課題中都沒有給出明確的答案。

一方面，這涉及到樣本量和樣本的選擇問題；其次，涉及到采用何種方法分析的問題。國外研究中，就有在樣本差異不大的情況下，卻導(dǎo)出來完全不同的研究結(jié)果的例子。

邵志敏教授提出：通過高通量基因芯片和測(cè)序技術(shù)，對(duì)基因序列和表達(dá)加強(qiáng)理解，繪制出TNBC的多組學(xué)圖譜，或?qū)⒂欣诎l(fā)現(xiàn)更多TNBC病人的特異靶點(diǎn)，進(jìn)而使針對(duì)TNBC的精準(zhǔn)靶向治療成為可能。

循著這個(gè)思路，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的四支專家團(tuán)隊(duì)共同攻關(guān)，歷時(shí)五年，近2000個(gè)日日夜夜，數(shù)十次的全體會(huì)議，對(duì)465例TNBC標(biāo)本展開研究，繪制出了全球最大的TNBC隊(duì)列多組學(xué)圖譜。（具體見：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的女神節(jié)獻(xiàn)禮 —— 我們從未放棄三陰性乳腺癌靶向治療的希望）

研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)表面蛋白的不同特征，邵志敏教授團(tuán)隊(duì)將TNBC分為4個(gè)不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）、基底樣免疫抑制型（BLIS）、間質(zhì)型（MES）。該研究結(jié)果在去年發(fā)表在國際頂級(jí)腫瘤學(xué)雜志Cancer Cell上。

在TNBC的四種“復(fù)旦分型”中，每種分型對(duì)應(yīng)著不同的不同病理特征、不同的靶點(diǎn)及不同的臨床治療策略。比如：

①IM型患者對(duì)PD-1/PD-L1免疫治療較敏感；

②BLIS型患者有BRCA1/2突變、HRD評(píng)分較高，可用PARP抑制劑或鉑類化療；

③LAR型常出現(xiàn)于老年TNBC，存在較多的HER2突變比例，除了常規(guī)化療外可用抗HER2或CDK4/6抑制劑進(jìn)行靶向治療；

④MES型患者的特征較少，預(yù)后較差，可以考慮抗腫瘤干細(xì)胞作為治療策略。

表1 TNBC的“復(fù)旦分型”法

邵志敏教授指出，這是國際上首次基于多維大數(shù)據(jù)系統(tǒng)提出的TNBC分類標(biāo)準(zhǔn)，這為尋找到TNBC的靶點(diǎn)指明了新的方向。

第二步：簡(jiǎn)化分類手段，便于臨床操作

以上分型方式雖然有一定的臨床意義，但是臨床上很難提取每個(gè)患者的腫瘤RNA進(jìn)行測(cè)序，操作難度較大。因此，臨床上急需更簡(jiǎn)易的方式來鑒別患者的這四種分型，進(jìn)而指導(dǎo)患者的治療。

江一舟副教授介紹，經(jīng)過一系列的計(jì)算分析，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)置了4個(gè)臨床上常用的免疫組化標(biāo)志物來進(jìn)行分型，分別為雄激素受體（AR）、CD8、FOXC1（基底細(xì)胞的標(biāo)記）及DCLK1（腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)記），得出患者的分型結(jié)果與RNA檢測(cè)結(jié)果幾乎一致。

“

因此，臨床上我們采用這四種免疫組化（IHC）標(biāo)志物對(duì)TNBC患者進(jìn)行分型，同時(shí)尋找可靶向治療的靶點(diǎn)，進(jìn)行精準(zhǔn)治療。這項(xiàng)IHC研究在‘復(fù)旦分型’的基礎(chǔ)研究及臨床精準(zhǔn)治療研究中起到了承上啟下的作用，發(fā)表在今年國際腫瘤學(xué)重要雜志The Oncologist上。

”

圖1 基于IHC分類及基于mRNA分類的一致性評(píng)估結(jié)果

第三步：分層而治，各個(gè)擊破

有了更為精準(zhǔn)和便捷的分型手段，接下來就是把這些方法應(yīng)用在臨床，分析不同層級(jí)人群的基因組特征。

研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)TNBC數(shù)據(jù)集，分析了400多例年輕（年齡≤39歲）、中年和老年（年齡≥65歲）患者的臨床及基因組特征。這項(xiàng)研究發(fā)表于今年的國際腫瘤學(xué)重要雜志Cancer。

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結(jié)果顯示，年輕TNBC患者擁有相對(duì)較差的生存預(yù)后、DNA修復(fù)上調(diào)、細(xì)胞周期及RNA代謝基因集上調(diào)，以及頻繁的致病性胚系變異，主要特征表現(xiàn)在同源重組修復(fù)缺陷（HRD）相關(guān)突變，以及更多體細(xì)胞拷貝數(shù)改變。

圖2 年輕與老年TNBC患者存在HRD相關(guān)突變的顯著性差異

（備注：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001）

在老年TNBC患者中，近半數(shù)屬于腔面雄激素受體亞型。老年TNBC患者具有以下特征：嚴(yán)重纖維化、較低的Ki-67指數(shù)，以及PIK3CA、KMT2D、ERBB2、ERBB3體細(xì)胞突變和其相應(yīng)通路。老年TNBC患者也更可能出現(xiàn)可靶向治療的突變。

圖3 與年輕患者相比，有更多老年TNBC患者存在可靶向治療的突變

（備注：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001）

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江一舟副教授說道：

“

該結(jié)果中我們發(fā)現(xiàn)了年輕TNBC患者出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的事件更多，存在較高比例的HRD突變，包括胚系致病性基因突變（BRCA1/2）。另外，年輕患者在細(xì)胞修復(fù)周期、RNA代謝等通路的基因表達(dá)水平更高。這種特征可能提示年輕患者可能對(duì)鉑類藥物和PARP抑制劑治療更加敏感。因此，臨床上年輕TNBC患者有必要進(jìn)行基因檢測(cè)。

在老年TNBC患者中，我們發(fā)現(xiàn)雄激素受體陽性的比例較高，達(dá)到近50%。這與我們傳統(tǒng)意義上的TNBC與基底細(xì)胞樣乳腺癌相接近的認(rèn)知有所差異的。另外，老年患者的重度纖維化比例也較高、Ki-67指數(shù)較低，并且可靶向治療的突變發(fā)生率較高，比如PIK3CA、ERBB2、ERBB3等。我們總結(jié)得出，老年TNBC患者用化療的敏感性可能不如年輕患者，但是在化療進(jìn)展后可能有更多機(jī)會(huì)用靶向治療。

”

第四步：“變廢為寶”，精準(zhǔn)施治

有了前期TNBC分型的奠基工作，接下來就是將這些診斷手段運(yùn)用到臨床治療，通過對(duì)TNBC患者的精準(zhǔn)靶向治療來取得獲益。

舉個(gè)例子，在BRCA1/2突變的TNBC中，PARP抑制劑是很好的一種靶向藥。OlympiAD研究已經(jīng)證實(shí)，相比傳統(tǒng)化療，胚系BRCA突變患者使用PARP抑制劑奧拉帕利治療可以顯著延長中位無進(jìn)展生存期（PFS），為7.0 vs 4.2個(gè)月。

因此，TNBC患者并非“無藥可用”，只是既往沒找到很好的靶點(diǎn)而已。

為了驗(yàn)證TNBC精準(zhǔn)用藥的療效，邵教授團(tuán)隊(duì)近期開展了一項(xiàng)“傘形”研究，針對(duì)多線治療進(jìn)展后的TNBC患者進(jìn)行分型及基因檢測(cè)，來指導(dǎo)后續(xù)的相應(yīng)靶向治療，并取得了非常好的結(jié)果。

邵志敏教授說道：“在剛剛總結(jié)的數(shù)據(jù)中，約69例患者幾乎‘無藥可用’的患者，通過分型及精準(zhǔn)治療，獲得了30%左右的客觀緩解率（ORR）。這已經(jīng)是非常不錯(cuò)的數(shù)據(jù)，意味著每三例難治的TNBC患者中就有一例達(dá)到腫瘤明顯縮小。這些結(jié)果讓我們看到了TNBC的治療曙光，我們認(rèn)為在亞組分型下的靶向精準(zhǔn)治療時(shí)TNBC未來的研究及發(fā)展方向。我們期待這項(xiàng)研究結(jié)果能為更多TNBC患者帶來福音！”

江一舟副教授指出：“如邵教授所提，該研究根據(jù)亞組分型及基因突變分成了7個(gè)治療臂。研究中，其中有2例70歲以上的TNBC患者，分別有HER2（ERBB2）突變及PIK3CA，我們給患者用了抗HER2靶向藥及mTOR抑制劑，都取得了令人滿意的療效。對(duì)于年輕TNBC患者有更高比例的胚系BRCA1/2突變，我們?cè)陂_展的研究中嘗試使用PARP抑制劑進(jìn)行治療，也取得了不錯(cuò)的療效。這項(xiàng)臨床研究的初步結(jié)果也很好的地呼應(yīng)了我們?cè)贑ancer發(fā)表的這篇研究，對(duì)不同年齡患者的治療給予了不同的臨床治療側(cè)重點(diǎn)，體現(xiàn)出精準(zhǔn)化用藥。”

最后，關(guān)于基因檢測(cè)的臨床價(jià)值，邵志敏教授談到：“基因檢測(cè)對(duì)乳腺癌的治療非常重要。隨著近些年基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，價(jià)格已經(jīng)有了大幅度降低，臨床上也有更多患者有條件進(jìn)行基因檢測(cè)。在我們醫(yī)院內(nèi)僅花費(fèi)7000元左右就能進(jìn)行乳腺癌510個(gè)全套基因的檢測(cè)。我認(rèn)為，基因檢測(cè)可以帶給我們非常多的信息，包括突變類型、拷貝數(shù)情況、患者分型、HRD指數(shù)等，因此除了TNBC患者，基因檢測(cè)對(duì)激素受體陽性型及HER2陽性型患者的治療都具有重要指導(dǎo)意義，可指導(dǎo)靶向治療及了解患者對(duì)鉑類化療的敏感性?！?/p>

總結(jié)

要做好TNBC的“垃圾分類”，這么一個(gè)看似簡(jiǎn)單的問題，卻隱藏著科研團(tuán)隊(duì)漫長的艱辛探索。將臨床分型及基因特征相結(jié)合，精準(zhǔn)治療時(shí)代下，攻堅(jiān)TNBC指日可待！

參考文獻(xiàn)：

[1]Ding Ma, Yi-Zhou Jiang, Yi Xiao，et al. Integrated Molecular Profiling of Young and Elderly Patients With Triple-Negative Breast Cancer Indicates Different Biological Bases and Clinical Management Strategies. Cancer. 2020

[2]Shen Zhao, Ding Ma, Yi Xiao, et al. Molecular Subtyping of Triple-Negative Breast Cancers by Immunohistochemistry: Molecular Basis and Clinical Relevance. The Oncologist. 2020

[3]Yi-Zhou Jiang, Ding Ma, Chen Suo，et al. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer Cell. 2019

專家簡(jiǎn)介

邵志敏教授

首批教育部長江學(xué)者特聘教授，國家杰青，復(fù)旦特聘教授

復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所所長、乳腺癌研究所所長

大外科主任兼乳腺外科主任

中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主委，

中國抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專業(yè)委員會(huì)主任

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)副主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床精準(zhǔn)醫(yī)療專業(yè)委員會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)主委

上海市抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主委

上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤?？莆瘑T會(huì)名譽(yù)主委

第八屆亞洲乳腺癌協(xié)會(huì)主席、St.Gallen乳腺癌大會(huì)專家團(tuán)成員

江一舟副教授

副主任醫(yī)師，副研究員，博導(dǎo)

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科

復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所

國自然優(yōu)青項(xiàng)目獲得者

以一作和通訊作者發(fā)表論文31篇，包括Cancer Cell、Nat Commun、Science Advances、PNAS、Cancer Res等期刊，他引700余次

獲評(píng)2015年上海市優(yōu)秀博士論文

主持國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、上海市衛(wèi)計(jì)委優(yōu)秀青年人才項(xiàng)目、上海市浦江人才計(jì)劃

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本文作者：俞舜仁

責(zé)任編輯：Sharon

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