原創(chuàng) 段唐海 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)網(wǎng)

作者：段唐海

單位：武漢市第四醫(yī)院檢驗(yàn)科

肝素和低分子肝素作為抗凝劑在臨床上應(yīng)用廣泛，例如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）、心腦血管外科手術(shù)、體外循環(huán)、血液透析、動(dòng)靜脈導(dǎo)管留置等治療和操作。出血是肝素治療過(guò)程中最常見(jiàn)的并發(fā)癥。然而，少數(shù)患者在使用肝素抗凝治療時(shí)，出現(xiàn)以血小板計(jì)數(shù)降低、血栓形成、皮膚壞死為主要臨床表現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，稱(chēng)為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）。HIT可引起致命性的血栓栓塞并發(fā)癥，包括肺栓塞、壞疽、急性心肌梗死及腦卒中等。HIT發(fā)病率為0.1%～5%，其中約50%的患者有合并血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，病死率高達(dá)10%～30%。由于HIT發(fā)病率并不低，死亡率卻很高，因此，能夠盡早診斷并及時(shí)處理尤為重要。

注射低分子肝素后出現(xiàn)下肢皮膚壞死

HIT分為兩種類(lèi)型：Ⅰ型為非免疫介導(dǎo)的，無(wú)需停用肝素制劑，血小板即可自行恢復(fù)。Ⅱ型即目前文獻(xiàn)中和臨床上通常所說(shuō)的HIT，為免疫介導(dǎo)的抗體反應(yīng)。

患者在應(yīng)用肝素類(lèi)藥物后血小板被激活，產(chǎn)生血小板第4因子（PF4），PF4與肝素形成PF4-肝素復(fù)合物（PF4-H），PF4-H復(fù)合物激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生抗PF4-H抗體（即HIT抗體）。HIT抗體主要類(lèi)型為IgG（少量為IgM和IgA），與PF4-H結(jié)合形成大分子復(fù)合物IgG-PF4-H，能大量結(jié)合血小板表面特異性IgG抗體的受體（FcγRIIa），使血小板持續(xù)活化形成微血栓。同時(shí)，HIT抗體還可與血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞表面受體結(jié)合，釋放組織因子，激活凝血途徑，產(chǎn)生大量凝血酶，導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成。

HIT的診斷主要包括兩個(gè)方面：一是臨床可能性評(píng)估，最常用的方法為4T′s法，在初步判斷HIT的可能性、是否需要停用肝素類(lèi)抗凝藥物、是否需要進(jìn)一步行實(shí)驗(yàn)室檢查方面非常重要。二是實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血小板計(jì)數(shù)、HIT抗體檢測(cè)和血小板功能試驗(yàn)，是在臨床可能性評(píng)估基礎(chǔ)上進(jìn)一步確診HIT的方法。

HIT診斷流程

一、4T′s評(píng)分

4T′s評(píng)分，即分別從血小板減少的程度（thrombocytopenia，T）、血小板減少出現(xiàn)的時(shí)間（timing，T）、血栓形成類(lèi)型（thrombosis，T），以及是否存在其他導(dǎo)致血小板減少的原因（othercause，T）4個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分。每一項(xiàng)都有相應(yīng)的分值，分值在6～8分之間為高度可能；在4～5分之間為中度可能；在0～3分之間為低度可能。如果為低度可能，基本可以排除HIT，如果為中度以上可能，則需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)一步確診。4T′s評(píng)分雖然敏感性高，但是特異性低，常常導(dǎo)致HIT過(guò)度診斷。

二、血小板計(jì)數(shù)

血小板計(jì)數(shù)減少是HIT患者最主要的臨床表現(xiàn)，通常在肝素治療5～10天出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降超過(guò)基線值的50%（見(jiàn)于90%HIT患者），但很少低于20×109/L。所有接受肝素治療的患者在用藥前都應(yīng)常規(guī)檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，在肝素應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)復(fù)查血常規(guī)，及時(shí)觀察血紅蛋白含量（評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)）和血小板計(jì)數(shù)（評(píng)估HIT風(fēng)險(xiǎn)）的變化。臨床上能夠引起血小板降低的因素很多，診斷HIT時(shí)需要與其他因素鑒別，例如：血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、免疫性血小板減少性紫癜（ITP）、藥物或感染所致的血小板減少、EDTA誘導(dǎo)的血小板假性減低、多種混雜因素所致的血小板減少等。

三、HIT抗體檢測(cè)

HIT抗體檢測(cè)包括混合抗體（IgG、IgA、IgM）和IgG特異性抗體檢測(cè)。HIT混合抗體診斷特異性較低，但敏感性較高，僅可用于排除診斷；IgG特異性抗體診斷的特異性高，在設(shè)定合理臨界值的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床評(píng)估可實(shí)現(xiàn)診斷。有條件的單位，對(duì)于中、高度臨床可能性（6～8分）患者，優(yōu)先檢測(cè)IgG特異性抗體。目前，已有商品化的HIT抗體檢測(cè)試劑盒，常用的檢測(cè)方法包括：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、微粒凝膠免疫測(cè)定（PaGIA）、側(cè)流免疫層析法（LFIA）和化學(xué)發(fā)光法（CLIA）等。ELISA無(wú)需特殊儀器設(shè)備，可在普通實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展檢測(cè)，適合批量樣本的檢測(cè)。有研究結(jié)果顯示IgG特異性的化學(xué)發(fā)光法敏感性和特異性均較高，其診斷特異性?xún)?yōu)于IgG特異性的ELISA法，能進(jìn)一步提高疑似患者的診斷準(zhǔn)確性。

四、血小板功能試驗(yàn)

血小板功能試驗(yàn)主要檢測(cè)血小板的聚集、活化及脫顆粒情況。這一檢測(cè)手段因?yàn)殛P(guān)注的是活化的血小板功能，所以特異性和靈敏性均很高。常用的方法有碳14-血清素釋放試驗(yàn)（5-羥色胺釋放試驗(yàn)）（SRA）和肝素誘導(dǎo)的血小板活化試驗(yàn)（HIPA）等。SRA因極高的敏感性及特異性，被視為HIT診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而該實(shí)驗(yàn)操作復(fù)雜耗時(shí)，且需要使用放射性同位素以及健康人捐獻(xiàn)的血小板，目前僅有極少數(shù)實(shí)驗(yàn)室可開(kāi)展檢測(cè)。

HIT患者一經(jīng)診斷或高度懷疑應(yīng)立即停用肝素類(lèi)藥物，及早進(jìn)行替代性抗凝治療，可選用阿加曲班、比伐蘆定、磺達(dá)肝癸鈉、重組水蛭素等。HIT患者雖然血小板減少，但是出血風(fēng)險(xiǎn)很小。因此，不建議預(yù)防性輸注血小板，以免增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于血小板嚴(yán)重減少的HIT患者或者在出血風(fēng)險(xiǎn)極高的介入性操作期間，可在有效監(jiān)測(cè)的前提下，適當(dāng)輸注血小板。此外，血漿置換可以緩解臨床癥狀，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。

肝素作為抗凝劑在臨床上發(fā)揮重要作用，隨著臨床對(duì)肝素的認(rèn)識(shí)逐漸深入，HIT因其具有很高的致殘率和死亡率逐漸受到重視。由于HIT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值仍不高，國(guó)內(nèi)開(kāi)展HIT抗體檢測(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)室不多，血小板功能試驗(yàn)受諸多條件限制，HIT仍然是一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的臨床問(wèn)題。這就需要臨床醫(yī)生和我們檢驗(yàn)人員積累經(jīng)驗(yàn)，突破壁壘，讓HIT的診治更加規(guī)范、及時(shí)。

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編輯：Bling 審校：Rose

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