醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕與腎病頻道

在過去的30年中，RA的治療發(fā)生了重大改變，臨床醫(yī)生必須緊跟指南，掌握治療策略，選擇合理藥物，規(guī)范治療。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種病因不明的慢性、全身性自身免疫性疾病，主要損傷關(guān)節(jié)滑膜，有著隱匿性高、難確診、關(guān)節(jié)受損不可逆和致殘率高的特點[1]。RA在我國的發(fā)病率為0.42%，總患病人群約500萬，是一個不能忽略的龐大群體[2]。

患病前期，患者常常低估了RA的危害性，采用偏方或不規(guī)范治療。有研究顯示，病程延長越久，殘疾及功能受限發(fā)生率就越高，患者承受著身體、心理和經(jīng)濟的多重壓力[2]。然而如果能在早期就接受規(guī)范化治療，患者是可以恢復(fù)正常生活的。因此，RA的治療策略尤為重要。經(jīng)過三十年的發(fā)展與進(jìn)步，RA的治療指南不斷更新，其治療也越來越規(guī)范。下文將詳細(xì)講述RA治療策略的變遷及靶向時代的藥物選擇。

01.RA傳統(tǒng)藥物及新型靶向藥物簡介

傳統(tǒng)的RA主要治療藥物分為三類：

一、非甾體類抗炎藥物。這類藥物主要起消炎止痛作用，近期效果比較好，但是不能防止或減緩關(guān)節(jié)變形，而且對胃腸道的損害比較嚴(yán)重，久服之后容易產(chǎn)生胃出血和胃潰瘍。

二、傳統(tǒng)合成緩解病情抗風(fēng)濕藥物（csDMARDs）。如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等，此類藥物起效比較慢，雖然能夠有效地改善病情、減緩和防止關(guān)節(jié)變形，但不是每個病人對每一種藥都會有明顯效果。需要針對每位患者的用藥情況摸索出他對哪一種藥物有效，用多大劑量比較合適，同時這些藥物對血液、肝臟系統(tǒng)有一定影響，服藥期間須定期檢查。

三、激素類藥物。如強的松、潑尼松、地塞米松等。這些藥物不能防止或減緩關(guān)節(jié)變形，一般服藥五年、十年以后，患者仍然可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)變形甚至癱瘓。而且，長期吃激素類藥物，會大大增加患者骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險，并可能加重糖尿病和高血壓等疾病。

盡管csDMARDs具有其重要的作用，卻無法完全滿足臨床治療的需求。因此，在過去十多年，治療RA的新靶向藥物有了很大的研究進(jìn)展，RA的治療開始進(jìn)入靶向時代。新型靶向藥物主要包括以下兩種：

一、靶向合成緩解病情抗風(fēng)濕藥物（tsDMARDs）。這類藥物以細(xì)胞內(nèi)信號分子為靶點，屬于小分子藥物，包括已上市的JAK抑制劑如托法替布，以及在研的Syk、PDE4抑制劑等[3]。

二、生物緩解病情抗風(fēng)濕藥物（bDMARDs）。這類藥物以抗腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白介素-6（IL-6）、B細(xì)胞及CTLA4等為靶點，有多種生物制劑。

02.進(jìn)入靶代的RA治療策略：早期強化、達(dá)標(biāo)治療

經(jīng)過近30年來指南的不斷更新，RA的治療目標(biāo)已從最初的單純緩解關(guān)節(jié)腫痛轉(zhuǎn)變?yōu)榫徑獠∏榧白柚龟P(guān)節(jié)骨破壞，進(jìn)而達(dá)到患者無關(guān)節(jié)腫痛、無滑膜炎癥、無骨破壞進(jìn)展的深度緩解，不只是臨床緩解，還包括關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷和功能的緩解。此外，患者生活質(zhì)量的改善也受到關(guān)注。

在治療策略上，最重要的變化就是提倡早期強化治療、達(dá)標(biāo)治療：

在以往使用csDMARDs來緩解癥狀時，假如已有關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的明顯破壞并出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，由于這類藥物作用較慢，對于改善關(guān)節(jié)功能和阻止結(jié)構(gòu)破壞難于起效。進(jìn)入靶向時代后，新靶向藥物在RA治療中大放光芒，能夠快速緩解癥狀，從而顯現(xiàn)其有效性，并且可以改善物理功能及生活質(zhì)量，延緩影像學(xué)進(jìn)展。依賴于新靶向藥物的問世，RA的治療策略逐漸轉(zhuǎn)為早期強化、達(dá)標(biāo)治療。

早期強化，是指應(yīng)迅速實現(xiàn)治療目標(biāo)，而不是在遙遠(yuǎn)的將來實現(xiàn)治療目標(biāo)。2015ACR、2016ASAS-EULAR和2019ACR/SSA指南均提出RA應(yīng)在疾病早期進(jìn)行藥物強化治療，直至持續(xù)緩解[4-6]。充分的證據(jù)表明，大多數(shù)患者如果在3個月內(nèi)沒有獲得顯著的改善，或者在6個月內(nèi)沒有達(dá)到治療目標(biāo)，那么隨后將無法達(dá)到預(yù)期的狀態(tài)[7]。

達(dá)標(biāo)治療，就是以病情緩解（包括臨床緩解和影像學(xué)緩解）作為治療目標(biāo)，采取各種積極有效的治療，在一定時間內(nèi)將炎癥或病情活動度降至較低水平或達(dá)到臨床緩解。

因此，從傳統(tǒng)藥物時代進(jìn)入到靶向時代，也為風(fēng)濕科醫(yī)生提出了更大挑戰(zhàn)。在臨床治療上，醫(yī)生應(yīng)為不同疾病階段和不同臨床類型的病人制定個體化治療方案，早期強化，達(dá)標(biāo)治療，選用合理有效的新靶向藥物，通過有針對性的治療來達(dá)到臨床緩解和低疾病活動度的目標(biāo)。

03.新型靶向藥托法替布的巨大優(yōu)勢

如前文所述，隨著新型靶向藥的上市，RA的治療進(jìn)入了靶向時代。新靶向藥物可以快速緩解癥狀，有利于早期強化治療及達(dá)標(biāo)治療。本文便以托法替布（JAK 抑制劑）為例，具體介紹新型靶向藥的優(yōu)勢。

托法替布于2017年獲中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)上市，并被寫入2018中國RA指南，與生物制劑一起作為csDMARDs應(yīng)答不佳的 RA 患者，主要有以下這些優(yōu)點：

快速強效、持續(xù)達(dá)標(biāo)、多重獲益。托法替布能夠快速且持久地改善RA患者癥狀和體征，六項三期臨床研究證實，托法替布單藥或聯(lián)合治療對于甲氨蝶呤、csDMARDs、TNF抑制劑等藥物治療無效的RA患者仍有顯著療效[8-13]。

安全性良好、經(jīng)濟實惠?；诖罅康寞熜Ш桶踩詳?shù)據(jù)，ACR、EULAR 和新版中國指南推薦均托法替布用于 RA治療。小分子JAK抑制劑屬于非生物制劑，不會引發(fā)抗藥物免疫反應(yīng)。托法替布已被納入國家醫(yī)保藥品目錄，患者用藥更經(jīng)濟實惠。

口服給藥、快速起效。托法替布口服給藥，吸收迅速，每天只需口服兩次，保存攜帶方便，無需患者去醫(yī)院注射，可以提高患者的治療依從性；另外，它服用兩周即迅速起效，極大地滿足了RA患者的治療需求，為患者帶來更多的臨床獲益。

04.總結(jié)

以往患者常認(rèn)為RA是“不死的癌癥”，很難治療，致殘率高，而傳統(tǒng)藥物起效慢，伴隨較多副作用。在新型靶向藥問世后，RA的治療進(jìn)入了靶向時代，治療策略逐漸發(fā)生變化，由緩解疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)樘岢缙趶娀?、達(dá)標(biāo)治療，通過制定個體化方案，在病情早期選用適當(dāng)藥物進(jìn)行強化治療，來迅速達(dá)到臨床緩解和低疾病活動度的目標(biāo)。

RA治療策略的變遷，也對臨床醫(yī)生提出了更高的要求和挑戰(zhàn)，對于如何選擇新型靶向藥物，臨床醫(yī)生需要進(jìn)行更多了解和思考。

參考文獻(xiàn)：

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原標(biāo)題：《從傳統(tǒng)藥物到靶向時代：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療策略如何變遷》

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