醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

在RE的“達(dá)標(biāo)治療”實(shí)踐中，黏膜愈合是關(guān)鍵治療目標(biāo)。

近年來(lái)，“達(dá)標(biāo)治療”（treat to target）的理念已經(jīng)逐漸應(yīng)用于反流性食管炎（RE）。所謂達(dá)標(biāo)治療，是指根據(jù)疾病特點(diǎn)及患者需求，預(yù)先設(shè)定嚴(yán)格的治療目標(biāo)，診治過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)目標(biāo)是否實(shí)現(xiàn)，及時(shí)調(diào)整治療方案直到治療達(dá)標(biāo)，以求實(shí)現(xiàn)疾病長(zhǎng)期管理，降低并發(fā)癥，改變自然病程。

在RE的“達(dá)標(biāo)治療”實(shí)踐中，黏膜愈合是關(guān)鍵治療目標(biāo)。全面持久的抑酸是實(shí)現(xiàn)黏膜愈合的主要策略。那么，當(dāng)前常用的臨床抑酸藥物、治療方案，能高效、全面地滿足“黏膜愈合達(dá)標(biāo)”的需求嗎？

01.RE達(dá)標(biāo)治療：關(guān)鍵在黏膜愈合

RE的達(dá)標(biāo)治療，倡導(dǎo)追求“黏膜愈合，癥狀緩解”的目標(biāo)。其中，黏膜愈合更具有臨床意義。因?yàn)椴簧傺芯勘砻?，大量RE患者實(shí)際上不存在典型的反流、燒心等癥狀；而且即使緩解、控制了臨床癥狀，黏膜愈合很可能仍然沒(méi)能實(shí)現(xiàn)[1,2]。

更重要的是，如果黏膜愈合未實(shí)現(xiàn)，不僅會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，而且隨著糜爛病灶的病情反復(fù)、加重，可能導(dǎo)致RE進(jìn)展為潰瘍出血、癌前病變barrett食管、甚至顯著增加罹患食管癌等的風(fēng)險(xiǎn)[3-6]。

02.24h胃內(nèi)pH>4 HTR是RE黏膜愈合率的預(yù)測(cè)因素

一項(xiàng)發(fā)表在《Gut》上，納入了422個(gè)胃食管反流病患者的研究表明：增加的酸暴露（直立位）是食管炎嚴(yán)重程度增加的唯一的獨(dú)立相關(guān)因素[7]。這一結(jié)論，與Johnson和Demeester早在1974年就在《一種定量測(cè)評(píng)胃食管反流的方法：24小時(shí)遠(yuǎn)端食管pH監(jiān)測(cè)》一文中指出的：“pH為4，是區(qū)分食管反流病嚴(yán)重程度的閾值”這一觀點(diǎn)，是相似的[8]。這些結(jié)論主要?dú)w因于，胃蛋白酶這一RE患者食管黏膜受損的重要影響因素，其活性在pH大于4環(huán)境下，可以明顯降低[9](Fig.1)：

Fig.1：胃液pH＞4時(shí)，胃蛋白酶最大活性顯著降低

與這些認(rèn)識(shí)相一致的，24h胃內(nèi)pH> 4的時(shí)間所占比例（HTR），作為一個(gè)更加具體的、重要的、量化的指標(biāo)，已經(jīng)被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可并用于RE相關(guān)研究，且已經(jīng)被證明，與RE患者癥狀控制情況和黏膜愈合情況顯著相關(guān)：

一項(xiàng)雙盲、多中心、4周研究，共169例內(nèi)鏡證實(shí)的LA C級(jí)或D級(jí)RE患者隨機(jī)接受口服艾司奧美拉唑10或40 mg治療，每日1次，持續(xù)4周。研究主要目標(biāo)是評(píng)估胃內(nèi)pH值控制與中重度RE愈合率之間的關(guān)系：第5天進(jìn)行24小時(shí)pH監(jiān)測(cè)、第4周內(nèi)鏡評(píng)估RE的愈合情況。結(jié)果[10]顯示(Fig.2)：RE愈合患者胃內(nèi)pH＞4 HTR顯著長(zhǎng)于未愈合患者；且第5天的胃內(nèi)pH＞4 HTR與GERD癥狀控制的斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)性分析，顯示pH＞4 HTR越大，患者癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分越低。

Fig.2：RE愈合患者胃內(nèi)pH＞4 HTR 顯著長(zhǎng)于未愈合者

另一項(xiàng)研究[11]通過(guò)建模發(fā)現(xiàn)，24h胃內(nèi)pH> 4 HTR≥90%4周后或24h pH> 4 HTR≥75%8周后，患者的黏膜愈合率預(yù)計(jì)可以達(dá)100%。

此外，有研究[12]分析了接受抗酸藥和抑酸藥物治療（包括組胺受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑）的RE患者的pH＞4 HTR與患者8周黏膜愈合情況，發(fā)現(xiàn)RE黏膜愈合率與24h胃內(nèi)pH＞4 HTR呈線性正相關(guān)(Fig.3)。

因此，RE的黏膜愈合，關(guān)鍵在抑酸；抑酸的關(guān)鍵，在于提高pH＞4 HTR。無(wú)疑，pH＞4 HTR，成為了評(píng)價(jià)藥物的抑酸效果從而促進(jìn)黏膜愈合的能力的一個(gè)重要指標(biāo)。

03.當(dāng)前RE治療藥物的“黏膜愈合”效果如何？

臨床實(shí)踐中，PPI被推薦為RE患者的一線治療用藥，但抑酸不足和黏膜愈合率較低仍是當(dāng)前PPI面臨的困境。

研究分析了傳統(tǒng)抗酸藥和包括PPI在內(nèi)的抑酸藥物的pH＞4 HTR與患者8周黏膜愈合情況[12]，發(fā)現(xiàn)RE黏膜愈合率與24h胃內(nèi)pH＞4 HTR呈正相關(guān)關(guān)系；同時(shí)研究者也總結(jié)出：PPIs抑酸作用顯著強(qiáng)于抗酸藥和H2RAs，24-h胃內(nèi)pH＞4 HTR可達(dá)16-18小時(shí)(Fig.3)。

Fig.3：不同種類的抗酸/抑酸藥物的pH＞4 HTR 與患者8周黏膜愈合率的關(guān)系

遺憾的是，雖然PPI相對(duì)抑酸持久，有少數(shù)研究表明其pH＞4 HTR可能大于75%（Fig.3），但大多數(shù)研究結(jié)果顯示[13-16]，PPIs 治療的RE患者，pH>4 HTR未能達(dá)到75%（Fig.4）：

Fig.4：許多研究表明，各種代表性PPI的pH>4 HTR，未能達(dá)到75%

與之對(duì)應(yīng)的是PPI的黏膜愈合率相對(duì)較低。臨床研究中（Fig.5），RE患者接受PPI治療8周的黏膜愈合率很難達(dá)到90%[17]（這一部分黏膜未愈合的人，被認(rèn)為是對(duì)PPI治療有抵抗）。

Fig.5：大量大規(guī)模多中心研究表明RE患者接受規(guī)范的PPIs治療8周后的，黏膜愈合率很少能達(dá)到90%

04.P-CAB：強(qiáng)效抑酸與黏膜愈合 “兩手都要抓”

一種全新機(jī)制的抑酸藥物——伏諾拉生應(yīng)運(yùn)而生，屬于鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CAB），以K+競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的方式與磷酸化E2型H+/K+-ATP酶以氫鍵和離子健結(jié)合，從而阻滯K+與H+交換，迅速抑制質(zhì)子泵，達(dá)到抑酸效果。

伏諾拉生中位全天胃內(nèi)pH>4 HTR達(dá)95%

伏諾拉生可以結(jié)合靜息和激活狀態(tài)的H+/K+-ATP酶（PPI僅能抑制激活的質(zhì)子泵）、酸穩(wěn)定性高、半衰期長(zhǎng)而且靶組織（胃內(nèi)）富集度大，從而展現(xiàn)出比PPI更強(qiáng)的抑酸能力[18,19]研究表明，與艾司奧美拉唑相比，伏諾拉生20mg QD 中位全天胃內(nèi)pH>4 HTR可達(dá)到95%（Fig.6）。

Fig.6：與艾司奧美拉唑相比，伏諾拉生20mg QD具有顯著增強(qiáng)的抑酸能力

伏諾拉生4周黏膜愈合率與蘭索拉唑8周相當(dāng)

從促進(jìn)黏膜愈合的實(shí)際效果來(lái)看，P-CAB也同樣表現(xiàn)得非常出色。一項(xiàng)為期8周的隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對(duì)照研究[19]，旨在驗(yàn)證在內(nèi)鏡證實(shí)的RE患者中，伏諾拉生20mg非劣效于蘭索拉唑30mg。結(jié)果表明，伏諾拉生4周黏膜愈合率與蘭索拉唑8周相當(dāng)（Fig.7）。而且事后分析結(jié)果顯示病情較重的（LA C/D級(jí)）RE患者中，伏諾拉生治療2/4/8周黏膜愈合率均顯著高于蘭索拉唑。

Fig.7：伏諾拉生4周黏膜愈合率與蘭索拉唑8周相當(dāng)

05. 總結(jié)

RE的治療目標(biāo)是黏膜愈合和癥狀緩解，且黏膜愈合具有更重要的臨床意義。此外，RE達(dá)標(biāo)治療的關(guān)鍵是抑酸達(dá)標(biāo)，pH＞4 HTR至少達(dá)75%是黏膜愈合率良好的預(yù)測(cè)因素。P-CAB伏諾拉生pH＞4 HTR可達(dá)90%以上，從而強(qiáng)效抑酸，4周即可實(shí)現(xiàn)黏膜愈合達(dá)標(biāo)，能夠彌補(bǔ)當(dāng)前RE尚未滿足的臨床需求，提高患者的生活質(zhì)量。

專家簡(jiǎn)介

王小眾教授

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院副院長(zhǎng)

國(guó)務(wù)院特殊津貼專家

福建省優(yōu)秀人才

福建省醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)消化系病分會(huì)常委

中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)消化學(xué)組副組長(zhǎng)

福建省消化病學(xué)會(huì)名譽(yù)主任委員

福建省內(nèi)科學(xué)會(huì)副主任委員

世界華人消化雜志共同主編

References：

1. Zou D., He J., Ma X. et al., Epidemiology of symptom-defined gastroesophageal reflux disease and reflux esophagitis: the systematic investigation of gastrointestinal diseases in China (SILC). Scand J Gastroenterol 2011, 46, 133-141.

2. Cheung T.K., Wong W.M., Wong N.Y. et al., Symptom resolution does not predict healing of erosive oesophagitis in Chinese. Digestion 2007, 75, 128-134.

3. Sakaguchi M., Manabe N., Ueki N. et al., Factors associated with complicated erosive esophagitis: A Japanese multicenter, prospective, cross-sectional study. World J Gastroenterol 2017, 23, 318-327.

4. Gilani N., Gerkin R.D., Ramirez F.C., Hakim S., Randolph A.C., Prevalence of Barrett's esophagus in patients with moderate to severe erosive esophagitis. World J Gastroenterol 2008, 14, 3518-3522.

5. Thrift A.P., Barrett's Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma: How Common Are They Really? Dig Dis Sci 2018, 63, 1988-1996.

6. Song E.M., Jung H.K., Jung J.M., The association between reflux esophagitis and psychosocial stress. Dig Dis Sci 2013, 58, 471-477.

7. Koek G.H., Sifrim D., Lerut T., Janssens J., Tack J., Multivariate analysis of the association of acid and duodeno-gastro-oesophageal reflux exposure with the presence of oesophagitis, the severity of oesophagitis and Barrett's oesophagus. Gut 2008, 57, 1056-1064.

8. Johnson L.F., Demeester T.R., Twenty-four-hour pH monitoring of the distal esophagus. A quantitative measure of gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 1974, 62, 325-332.

9. Hunt R.H., The relationship between the control of pH and healing and symptom relief in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1995, 9 Suppl 1, 3-7.

10. Katz P.O., Ginsberg G.G., Hoyle P.E., Sostek M.B., Monyak J.T., Silberg D.G., Relationship between intragastric acid control and healing status in the treatment of moderate to severe erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2007, 25, 617-628.

11. Jenkins H., Sakurai Y., Nishimura A. et al., Randomised clinical trial: safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of repeated doses of TAK-438 (vonoprazan), a novel potassium-competitive acid blocker, in healthy male subjects. Aliment Pharmacol Ther 2015, 41, 636-648.

12. Armstrong D., Review article: gastric pH -- the most relevant predictor of benefit in reflux disease? Aliment Pharmacol Ther 2004, 20 Suppl 5, 19-26, 38-39.

13. Hatlebakk J.G., Review article: gastric acidity--comparison of esomeprazole with other proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2003, 17 Suppl 1, 10-15, 16-17.

14. Warrington S., Baisley K., Boyce M., Tejura B., Morocutti A., Miller N., Effects of rabeprazole, 20 mg, or esomeprazole, 20 mg, on 24-h intragastric pH and serum gastrin in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2002, 16, 1301-1307.

15. Blum R.A., Shi H., Karol M.D., Greski-Rose P.A., Hunt R.H., The comparative effects of lansoprazole, omeprazole, and ranitidine in suppressing gastric acid secretion. Clin Ther 1997, 19, 1013-1023.

16. Wilder-Smith C.H., Rohss K., Nilsson-Pieschl C., Junghard O., Nyman L., Esomeprazole 40 mg provides improved intragastric acid control as compared with lansoprazole 30 mg and rabeprazole 20 mg in healthy volunteers. Digestion 2003, 68, 184-188.

17. Li M.J., Li Q., Sun M., Liu L.Q., Comparative effectiveness and acceptability of the FDA-licensed proton pump inhibitors for erosive esophagitis: A PRISMA-compliant network meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017, 96, e8120.

18. Kagami T., Sahara S., Ichikawa H. et al., Potent acid inhibition by vonoprazan in comparison with esomeprazole, with reference to CYP2C19 genotype. Aliment Pharmacol Ther 2016, 43, 1048-1059.

19. Ashida K., Sakurai Y., Hori T. et al., Randomised clinical trial: vonoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, vs. lansoprazole for the healing of erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2016, 43, 240-251.

聲明：本內(nèi)容僅針對(duì)中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士，旨在向且僅向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，用于個(gè)人學(xué)習(xí)和參考之用。如果您不是醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士，請(qǐng)勿參與或傳播。

- End -

原標(biāo)題：《當(dāng)前反流性食管炎的治療方案，離“黏膜愈合”有多遠(yuǎn)？》

閱讀原文