原創(chuàng) 界弟 醫(yī)學(xué)界

新冠疫情席卷全球，它的感染者病死率仍不清晣，但幾項研究提示，感染者病死率可能遠(yuǎn)低于公開的數(shù)字！

2009年，H1N1大流行時，早期病例病死率估值被夸大10倍以上。即使在流行病爆發(fā)的10周內(nèi)，各國間的估值也相差很大，在0.1％到5.1％之間。之后當(dāng)醫(yī)護人員有機會查看病例文檔并評估病例時，實際的H1N1病例病死率要低得多，僅為0.02％。

這正是我們目前面臨的問題，如果現(xiàn)在比較全球病死率排名前十位和后十位國家的數(shù)據(jù)，會發(fā)現(xiàn)差距非常大。

全球病死率前十名國家的數(shù)據(jù) /丁香園

全球病死率后十名國家的數(shù)據(jù) /丁香園

在大流行期間，評估一種傳染病的病死率確實是一個巨大的挑戰(zhàn)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計路徑、篩查程度都會極大的影響最后的結(jié)果。但是數(shù)據(jù)又如此重要——新冠病的病死率、無癥狀感染者占總感染者的比例，它們或許將決定我們?nèi)绾沃贫茖W(xué)的防控對策。

鉆石公主號透露的兩個關(guān)鍵信息

對流行病學(xué)家來說，郵輪是能排除許多外部因素的理想觀察對象：相對于開放流動的人群，郵輪能夠清楚地掌握人數(shù)，也可以對每一個人進行檢測和追蹤。

因此，郵輪的群聚感染事件能幫助我們窺探關(guān)于新冠病毒的一些重要問題——傳染性、病死率，以及無癥狀感染者的比例。

2020年2月7日至23日，中國大陸以外最大的COVID-19病例群，發(fā)生在日本橫濱港被隔離的“鉆石公主號”郵輪上。根據(jù)美國疾控中心3月26日發(fā)表的關(guān)于“鉆石公主號”的調(diào)查報告，在3711名鉆石公主號乘客和機組人員中，有712名（19.2％）病毒核酸檢測檢測陽性，其中331（46.5％）在測試時無癥狀。

截止到3月16日，381名有癥狀患者中，有37名需要重癥監(jiān)護，有9人死亡。

鉆石公主號確診病例的變化曲線圖/來自美國CDC報告截圖

因為病毒有一定的潛伏期，46.5％的陽性病例在檢測時沒有癥狀，并不代表之后一直不會出現(xiàn)癥狀。

根據(jù)3月12刊發(fā)在《Eurosurveillance》上的一項針對“鉆石公主號”無癥狀感染者比例的研究，研究者估計，鉆石公主號的確診病例中，約有18％的陽性病例是無癥狀感染者，他們從未出現(xiàn)癥狀。

參與本研究的倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院的數(shù)學(xué)流行病學(xué)家Gerardo Chowell認(rèn)為，18% 是一個很高的數(shù)字，考慮到鉆石公主號乘客和船員的平均年齡為58歲，船上大多是容易出現(xiàn)癥狀的老年人，因此全體人口確診病例中無癥狀感染者的比例應(yīng)該比18%高不少，而病死率則會低不少。

“無癥狀感染的比例很高，可以部分解釋郵輪乘客和機組人員的高發(fā)病率。在鉆石公主上的機艙被騰空后但未進行消毒程序之前的長達(dá)17天里，在有癥狀和無癥狀感染旅客的機艙的各種表面上，都發(fā)現(xiàn)了SARS-CoV-2的RNA?！泵绹鳦DC的報告中寫道。

盡管CDC認(rèn)為，無法使用這些數(shù)據(jù)來確定受污染的表面是否是病毒傳播的重要途經(jīng)，但是鉆石公主號仍然透露出一個關(guān)鍵信息是：病毒的傳染性、無癥狀感染者的比例被低估了。

鉆石公主號透露的第二個關(guān)鍵信息則是：COVID-19 的病死率可能沒有想像中那么高。

郵輪上的乘客多是老年人，并發(fā)癥的發(fā)生率較高，并且眾多的受感染者在同一個封閉空間中，很可能暴露于較高的病毒載量。由于這些原因，相比“正常暴露” 的較年輕人士的死亡風(fēng)險更大。

3月26日，《Eurosurveillance》上刊發(fā)了一篇分析鉆石公主號“病死率”(CFR) 與“感染病死率”(IFR)的研究。

在這項研究中，英國流行病學(xué)家 Timothy Russell 和其團隊以鉆石公主號的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，通過數(shù)理模型對年齡等因素進行了校正后，估計鉆石公主號的全年齡 IFR 為 1.3％（95％CI：0.38-3.6），CFR 為 2.6％（95％CI：0.89-6.7）。

病死率到底是多少？

根據(jù)鉆石公主號上的數(shù)據(jù)建立起來的傳染病數(shù)理模型，研究者對中國報告的病例進行分析，估算出中國境內(nèi)的 CFR 約1.1%，而 IFR 則約0.5%，這遠(yuǎn)低于世界衛(wèi)生組織估算的3.8％，和簡單用死亡病例數(shù)除以確診病例數(shù)計算出來的結(jié)果。

截止到4月12日上午，根據(jù)騰訊新聞的疫情實時追蹤數(shù)據(jù)，如果僅僅用死亡病例數(shù)除以確診病例數(shù)，中國的病死率（CFR) 是4.0%（3349/83482），中國以外的病死率是6.2% (105458/1692698)。

也就是說，這些數(shù)字顯然被夸大了，因為有很多感染個案，或者因為癥狀輕、無癥狀，或者因為醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)檢測能力有限并沒有得到測試。

對“鉆石公主號”的數(shù)據(jù)建模得出的估算結(jié)果，和3月30日《柳葉刀》刊發(fā)的《2019年冠狀病毒病嚴(yán)重程度估計：基于模型的分析》結(jié)果相近。

在《柳葉刀》的上述研究中，研究者收集了截止到2月8日湖北地區(qū)報告的所有確診病例數(shù)據(jù)。在建模時，研究人員將病例的總體分布和累積死亡人數(shù)相關(guān)聯(lián)，假設(shè)各年齡層的發(fā)病率相同，根據(jù)人口統(tǒng)計學(xué)以及基于年齡和基于位置的不確定性進行調(diào)整，獲得了按年齡分布的病死率估算。

研究發(fā)現(xiàn)，中國大陸的所有實驗室確診和臨床診斷的病例中（n = 70117），估計的粗病死率（經(jīng)調(diào)整）為3.67％（95％CI 3.56-3.80）。但是，在對人口統(tǒng)計學(xué)和不確定性進行進一步調(diào)整后，研究者得到的中國病死率的最佳估計值為1.38％（1.23-1.53）。

而老年人群的病死率要高得多，小于60歲人群的病死率為0.32% (0.27–0.38)，≥60歲人群為6.4％（5.7–7.2），而80歲以上的人群高達(dá)13.4％。

此外，研究人員估計中國的總感染病死率為0.66％（0.39-1.33），并且隨著年齡的增長而增加。

可以看到，《柳葉刀》得出的兩個數(shù)據(jù)（1.38％和0.66%）和基于鉆石公主號建模得出的數(shù)據(jù)（1.1%和0.5%）基本吻合，出入不大。

冰島和意大利小鎮(zhèn)的啟示

除了鉆石公主號，冰島因為廣泛的檢測，也可以作為理想樣本進行分析。美國華盛頓大學(xué)流行病學(xué)助理教授克里斯蒂安娜·阿斯比約恩斯多蒂爾就認(rèn)為，冰島的數(shù)據(jù)“很可能真正反映疫情流行情況”。

冰島總?cè)丝跀?shù)約36.4萬，是全世界人口密度最小的國家之一。截至冰島時間4月9日，該國累計檢測32623人，占總?cè)丝跀?shù)近9%。同期，美國約完成110萬次測試，約占總?cè)丝跀?shù)0.34％。而同樣是在大規(guī)模免費普篩的韓國，檢測量占總?cè)丝跀?shù)的0.9%。

截至4月9日，冰島累計確診新冠肺炎患者1648例，累計死亡6例，確診病例中，無癥狀感染者高達(dá)50%。如果不考慮其他因素，粗略可以計算出冰島的病死率為 0.36%，

目前，“醫(yī)學(xué)界”尚未找到針對冰島感染、確診、病死數(shù)據(jù)的建模分析研究，因此無法給出一個經(jīng)過校正后的 CFR 和 IFR 數(shù)據(jù)。但是冰島依然提供一個很好的樣本——在人口密度最小、采取了一系列公共衛(wèi)生干預(yù)措施，并且醫(yī)療體系尚未遭受嚴(yán)重擠兌的國家，新冠病毒的病死率可能要低得多。

另外，值得注意的是，盡管計算方法可能導(dǎo)致夸大病死率，但另一個因素又會讓病死率被低估。

意大利倫巴第區(qū)的小鎮(zhèn)嫩布羅（Nembro）就是一個例子。據(jù)統(tǒng)計，在疫情暴發(fā)初期，嫩布羅官方途徑的統(tǒng)計，只有31人正式死于新冠病毒。但一項研究發(fā)現(xiàn)，可能有更多人死于新冠病。因為嫩布羅今年的總死亡率（不僅是新冠病毒的病死率，而且是所有原因的死亡率）比去年同期高出四倍。通常在上半年，嫩布羅大約有35人死亡。今年有158人登記死亡。

研究人員推測，驟升的死亡人數(shù)源于未經(jīng)檢測和未被診斷就不幸去世新冠病患者。

計算病死率為什么這么困難？

為什么在傳染病大流行期間，計算病死率會如此困難？各國的數(shù)據(jù)差異又如此之大？

首先，“病死率”的定義就存在爭議。如前所述，探討“病死率”涉及到兩個概念——病死率（case fatality ratio，CFR)）與感染病死率（infection fatality ratio，IFR）。

前者指的是“確診個案中的死亡比例”，后者則是指所有被感染者中死亡的比例，兩者的差異在于“感染卻未被檢測出來”的這群人是否被納入分母計算。

根據(jù)約翰·霍普金斯大學(xué)截至4月12日上午的數(shù)據(jù)，意大利的粗病死率高達(dá)12.8%（19468/152271），國家衛(wèi)生保健系統(tǒng)尤其是重癥監(jiān)護病房不堪重負(fù)，老齡化嚴(yán)重，可能是導(dǎo)致意大利病死率高的重要因素。但是最不能忽視的，是檢測基數(shù)。

韓國確診病例（10480例）不到意大利的10%，但檢測次數(shù)卻是意大利的1.5倍，而韓國的粗病死率為1.9%（211/10480）。

德國烏爾姆大學(xué)流行病學(xué)和醫(yī)學(xué)生物統(tǒng)計學(xué)研究所所長迪特里?！ち_滕巴赫（Dietrich Rothenbacher）接受BBC采訪時說，“實際上，大多數(shù)國家缺乏廣泛系統(tǒng)的測試，這是造成國際上病死率差異的主要原因。”

他說，目前各國的數(shù)字“根本沒有直接可比性”。

因此，感染病死率（IFR）的數(shù)據(jù)至關(guān)重要。哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院傳染病流行病學(xué)專家馬克·利普西奇（Marc Lipsitch）說，IFR 是幫助公共衛(wèi)生官員了解疾病嚴(yán)重程度以及如何進行干預(yù)的重要指標(biāo)。

目前感染病死率的數(shù)據(jù)主要靠科學(xué)家建模估算。這些數(shù)據(jù)到底和現(xiàn)實情況有無出入，只能等到大規(guī)模的血清抗體流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果出來，才能相互佐證。

但是，據(jù)英國《每日電訊報》4月9日報道，德國在最早暴發(fā)疫情的“震中”——萊茵斯貝格縣岡格爾特鎮(zhèn)的一項研究，或許能夠說明一些問題。

研究者稱，這是歐洲第一項有關(guān)新冠病毒對整個社區(qū)影響的研究。德國波恩大學(xué)的科學(xué)家對來自400個家庭的大約1000人進行抗體檢測以及當(dāng)前感染征兆的篩查。根據(jù)近一半檢測所得出的初步結(jié)果顯示，該鎮(zhèn)有2%的居民目前存在感染，14%的居民具有該病毒的抗體?？紤]到重疊的部分，這表明該鎮(zhèn)15%的居民現(xiàn)在具有免疫力。

研究者計算，根據(jù)這一結(jié)果，新冠病毒在德國的感染病死率僅為0.37%。

值得注意的是，檢測基數(shù)不一定是目前大多數(shù)國家病死率存在差異的根源，因為很多國都普遍缺乏檢測，以同樣的方式計算死亡人數(shù)。數(shù)據(jù)差異和死亡數(shù)據(jù)的統(tǒng)計口徑同樣有關(guān)。

根據(jù)BBC的報道，意大利所有感染新冠病毒患者的死亡視為由新冠病毒引起的死亡，德國和香港也是如此。但是在美國，醫(yī)生擁有更多的自主決定權(quán)：當(dāng)他們向疾控中心報告新冠死亡病例時，他們被要求記錄患者是否“由于這種疾病而死”。因此，一些并發(fā)癥死亡患者可能未被統(tǒng)計進來。

英國國家統(tǒng)計局死亡率分析負(fù)責(zé)人莎拉·考爾（Sarah Caul）在博客中分析死亡統(tǒng)計方法不同時寫，“不存在對錯之分，每種數(shù)據(jù)源各有優(yōu)劣”。

病死率和群體免疫

世界各國的學(xué)者們和衛(wèi)生官員如此關(guān)注病死率是因為目前仍然缺乏對新冠病毒的全面了解，但是病毒造成疾病的嚴(yán)重程度——病死率的數(shù)據(jù)，卻對采取何種防控策略至關(guān)重要。

此前，就有一項大型的流行病學(xué)研究曾受到了廣泛關(guān)注，并一度被認(rèn)為改變了英美等國的防疫策略。

3月16日，倫敦帝國理工學(xué)院的研究《非藥物干預(yù)措施（NPI）對降低COVID19病死率和醫(yī)療需求的影響》提出，在缺乏抑制疫情的公共衛(wèi)生措施情況下，疫情將加速發(fā)展，且潛在病死率很高。

論文截圖

研究發(fā)現(xiàn)，最佳的緩解措施（結(jié)合疑似病例的居家隔離，與疑似病例共同生活的家庭成員的居家觀察，以及老年人和其他最有可能患上嚴(yán)重疾病人群的社會隔離）可將高峰期的醫(yī)療需求減少2/3，死亡人數(shù)減半。但是，緩解后的疫情仍然可能導(dǎo)致數(shù)十萬人死亡，以及醫(yī)療保健系統(tǒng)（尤其是重癥監(jiān)護病房）的超負(fù)荷運轉(zhuǎn)。

因此，研究者認(rèn)為，有能力的國家應(yīng)該采取“抑制策略”，即對整體人口采取社會隔離。

在此之前，英國曾提出了飽受爭議的群體免疫策略。分析認(rèn)為，這項研究是英國和美國改變防控策略的一個重要因素。

但是，牛津大學(xué)近期的一篇論文則預(yù)測，病毒的傳播可能更廣泛更溫和，在較短時間內(nèi)可實現(xiàn)群體免疫。

該團隊通過SIR模型預(yù)測，在缺乏干預(yù)措施的情況下，英國和意大利兩國的疫情從發(fā)生到結(jié)束會持續(xù)大約2-3個月。截至3月19日，英國可能已經(jīng)有36%-68%的民眾感染新冠病毒，而意大利到3月6日可能有60%-80%的民眾感染新冠病毒。

到底哪種模型更接近實際情況，缺少輕癥和無癥狀病例數(shù)據(jù)仍然是關(guān)鍵。目前，科學(xué)家們寄希望于未來幾周內(nèi)可能會進行廣泛的抗體篩查。這將有助于回答多少人已經(jīng)受到感染，進而回答病毒導(dǎo)致疾病的嚴(yán)重程度到底有多高。

在德國萊茵斯貝格縣岡格爾特鎮(zhèn)進行的抗體篩查結(jié)果（15%的居民已經(jīng)具有免疫力）或許已經(jīng)說明了一些問題。

這項研究的一位帶頭人貢特爾·哈特曼教授說：“15%與我們實現(xiàn)群體免疫所需的60%相比并非遙不可及。”

參考文獻：

(1) Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020，Mizumoto, K., Kagaya, K.Zarebski, A. & Chowell, G. Euro Surveill. 25, 2000180 (2020)

(2) Russell, T. W. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.05.20031773 (2020).

(3) Mizumoto, K. & Chowell, G. Transmission potential of the novel coronavirus (COVID-19) onboard the Diamond Princess Cruises Ship, 2020 Infect. Dis. Model. 5, 264–270 (2020).

(4) Robert Verity& Lucy C Okel，Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis，Lancet infectious disease

(5) What the cruise-ship outbreaks reveal about COVID-19? Nature News

(6) 肺炎疫情：為何各國死亡率差異這么大,BBC中文網(wǎng)

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來源：醫(yī)學(xué)界

作者：朱雪琦

校對：臧恒佳

責(zé)編：鄭華菊

原標(biāo)題：《新冠病死率到底有多高？我們都估計錯了！》

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