原創(chuàng) 姜飛熊 醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

有抗體未必是好事，抗體不對(duì)，病得更重。這也是冠狀病毒疫苗研究的難處……

近日，一篇關(guān)于冠狀病毒導(dǎo)致青壯年感染者死亡和ADE的文章在微信上熱傳，文中提出ADE可能是導(dǎo)致過(guò)去西班牙大流感中青壯年大量死亡和現(xiàn)在新冠病毒感染中出現(xiàn)青壯年死亡的原因。

那么，是不是這樣呢？ADE又是怎么回事呢？

冠狀病毒與ADE研究結(jié)緣已久

ADE的全稱(chēng)是antibody dependent enhancement，直譯為抗體依賴(lài)性增強(qiáng)，指的是病毒通過(guò)效應(yīng)不夠的抗體獲得感染效果的增強(qiáng)。這并非是病毒本身增強(qiáng)的意思，而是相當(dāng)于本來(lái)應(yīng)該抵抗病毒的抗體由于某些原因（比如滴度較低等），不但不做抵抗病毒的先鋒，反而成為“帶路黨”，甚至讓病毒進(jìn)入原先無(wú)法進(jìn)入的細(xì)胞，或者因此干擾和改變免疫細(xì)胞的工作狀態(tài)等等，導(dǎo)致感染者病情加重。

實(shí)際上，ADE的問(wèn)題不必追溯到西班牙大流感，僅就新冠病毒所在的冠狀病毒家族，與ADE的關(guān)系也已經(jīng)夠源遠(yuǎn)流長(zhǎng)了。在本世紀(jì)初發(fā)生那場(chǎng)著名的SARS感染之前，上世紀(jì)的研究者就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物身上的冠狀病毒會(huì)通過(guò)效果不佳的抗體發(fā)生ADE，導(dǎo)致疫苗開(kāi)發(fā)困難——實(shí)際上，這個(gè)問(wèn)題直到今天也沒(méi)有解決。

此后大量的研究也集中在ADE與冠狀病毒疫苗研發(fā)難點(diǎn)上，2019年，袁國(guó)勇教授團(tuán)隊(duì)還發(fā)表了一項(xiàng)使用中國(guó)獼猴進(jìn)行的SARS-CoV感染與疫苗嘗試的研究，該研究在疫苗作用的結(jié)局中產(chǎn)生了讓人遺憾的結(jié)果——使用了疫苗的獼猴因感染而造成的肺部損傷比對(duì)照組更嚴(yán)重。

（袁國(guó)勇教授2019年發(fā)表的論文）

盡管疫苗在設(shè)計(jì)上已經(jīng)很安全，但是沒(méi)能誘發(fā)有效抗體，非但沒(méi)能避免SARS-CoV感染造成的肺部疾病，反而造成了ADE的發(fā)生，使得擁有抗體的獼猴反而比對(duì)照組病得更重。不過(guò)這項(xiàng)研究還有其他方面的斬獲，本身中國(guó)獼猴是一種較為特殊的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，與人類(lèi)不同，他們感染SARS-CoV后癥狀較輕，尤其是炎癥反應(yīng)程度較低，這使得它成為觀察感染過(guò)程的優(yōu)質(zhì)對(duì)象。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，未能生成有效抗體的疫苗造成的ADE，影響了中國(guó)獼猴的巨噬細(xì)胞功能，造成了疾病進(jìn)展和預(yù)后的差異。

此外，抗原和抗體形成的免疫復(fù)合物也是這項(xiàng)研究的一個(gè)關(guān)注點(diǎn)，研究者在討論中提到，2009年N1H1感染者中上報(bào)發(fā)現(xiàn)病理性免疫復(fù)合物造成患者在感染N1H1后肺部問(wèn)題加重。盡管此次中國(guó)獼猴研究中沒(méi)有直接證據(jù)證明SARS-CoV感染也存在這個(gè)機(jī)制，但研究者認(rèn)為這一問(wèn)題值得進(jìn)一步探討。

較早之前同樣來(lái)自香港大學(xué)的另一篇實(shí)驗(yàn)論文則更明確的指出了ADE與SARS-CoV的關(guān)系——

（香港大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)2016年發(fā)布的SARS冠狀病毒和ADE的研究論文）

這篇發(fā)表于2016年的研究在設(shè)計(jì)上直接劍指SARS-CoV的ADE影響，采用的是直接給予實(shí)驗(yàn)細(xì)胞相應(yīng)抗體的方案，結(jié)果顯示帶抗體血漿確實(shí)導(dǎo)致了ADE，并且發(fā)現(xiàn)對(duì)于單核細(xì)胞譜系和巨噬細(xì)胞來(lái)說(shuō)，ADE會(huì)有不同的影響。當(dāng)時(shí)研究組提示這一問(wèn)題將影響SARS疫苗的安全性，在嘗試制取人類(lèi)SARS疫苗時(shí)需更加謹(jǐn)慎。

新冠病毒和ADE之間的關(guān)系證實(shí)了嗎？

冠狀病毒家族和ADE關(guān)系這么深厚，也讓一些病毒研究者和感染病研究者開(kāi)始考慮這個(gè)問(wèn)題。今年2月中旬，當(dāng)新冠肺炎疫情還集中在中國(guó)的時(shí)候，加拿大一名感染病研究者Jason Tetro在Microbes and Infection上發(fā)布了一篇文章，針對(duì)新冠是否可能從其他冠狀病毒感染中獲得ADE進(jìn)行了討論。

（加拿大研究者Tetro的討論文章，標(biāo)題為“新冠病毒從其他冠狀病毒處獲得ADE了嗎？”）

文中，他通過(guò)分析當(dāng)時(shí)中國(guó)研究者已經(jīng)發(fā)表的一些詳細(xì)的新冠病例論文，指出發(fā)生感染的患者中一些癥狀較重的人除了基礎(chǔ)疾病等問(wèn)題外，可能是ADE造成的。理由之一在于前述提到的病毒感染了本來(lái)無(wú)法入侵的細(xì)胞，Tetro分析這很可能是由于存在于這些細(xì)胞中的抗體給病毒“開(kāi)了門(mén)”。

此外他也援引了許多SARS結(jié)束后關(guān)于ADE的研究，指出冠狀病毒家族本來(lái)就有長(zhǎng)期的ADE前科。而一些研究提示，ADE并不需要具體某一病毒本身造就的抗體來(lái)達(dá)成，具有相似性的同家族病毒也可能具備這個(gè)能力，等于給該病毒“開(kāi)門(mén)”的抗體只需要認(rèn)識(shí)該病毒的親戚就可以了。

這個(gè)情況在登革熱的ADE當(dāng)中更明顯，對(duì)應(yīng)A型病原體的抗體可能會(huì)給B型病原體“帶路”，導(dǎo)致患者感染后病得比沒(méi)有抗體還重。

（Science于2017年發(fā)表的一篇關(guān)于登革熱ADE的研究，類(lèi)似的研究和病例報(bào)告還有許多）

基于以上情況，Tetro推測(cè)武漢地區(qū)可能預(yù)先有其他冠狀病毒的暴露，冬季一些流感樣感染者也許感染的不是流感病毒，而是某些冠狀病毒，他們?cè)诖撕螽a(chǎn)生了能給新冠病毒“帶路”的抗體，當(dāng)患者感染新冠后，病情就會(huì)變得更重。

至于新冠病毒本身會(huì)不會(huì)發(fā)生ADE，目前還沒(méi)有明確的實(shí)驗(yàn)來(lái)證明。3月，各國(guó)對(duì)新冠疫苗加快研發(fā)的時(shí)候，國(guó)內(nèi)外已有一些專(zhuān)家提到需要警惕ADE問(wèn)題，其中包括美國(guó)國(guó)家熱帶病醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)，同時(shí)據(jù)CNN介紹也是一位頂尖的感染病和疫苗專(zhuān)家的Peter Jay Hotez。

差不多在同一時(shí)間，3月13日，中國(guó)的科研團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇預(yù)印本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)論文，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，已被感染的中國(guó)獼猴康復(fù)后不會(huì)再次感染。

（3月13日中國(guó)團(tuán)隊(duì)發(fā)布的預(yù)印本論文）

這項(xiàng)研究共使用中國(guó)獼猴4只，感染新冠病毒后，最終存活并康復(fù)的中國(guó)獼猴僅3只。研究者指出存活的3只中國(guó)獼猴并未發(fā)生ADE，它們產(chǎn)生了足夠滴度的抗體使得再次感染沒(méi)有發(fā)生。同時(shí)研究提示新冠感染后康復(fù)的患者其抗體滴度與康復(fù)的中國(guó)獼猴類(lèi)似，因此推測(cè)感染后患者將不會(huì)再感染。

但是由于這篇文章還未通過(guò)同行評(píng)審且樣本量較小，暫時(shí)還沒(méi)有一錘定音的能力。

因此，新冠病毒與ADE之間的具體關(guān)系還有待質(zhì)量更高的研究來(lái)證實(shí)，是否會(huì)發(fā)生ADE，發(fā)生ADE又究竟會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響，都是有待科學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)解決的問(wèn)題。

在這個(gè)問(wèn)題得以回答之前，大量人群感染因而攜帶會(huì)“帶路”的抗體導(dǎo)致再次感染時(shí)重癥增多，青壯年是否因?yàn)锳DE而死亡等問(wèn)題，只能是沒(méi)有直接證據(jù)的推測(cè)討論了……畢竟原來(lái)大家研究ADE是為了疫苗，就像“群體免疫”本來(lái)也是用來(lái)概況疫苗的效果一樣。

參考文獻(xiàn)

1 MS Yip, HL Leung, PH Li, CY Cheung, I Dutry, D Li, M Da?ron, R Bruzzone, JSM Peiris, M Jaume Antibody-dependent enhancement of SARS coronavirus infection and its role in the pathogenesis of SARS Hong Kong Med J 2016;22(Suppl 4):S25-31

2 Jason A. Tetro Is COVID-19 receiving ADE from other coronaviruses? Microbes and Infection 22 (2020) 72e73 73

3 Wei Deng, Linlin Bao, Hong Gao, Zhiguang Xiang, Yajin Qu, Zhiqi Song, Shunran Gong, Jiayi Liu, Jiangning Liu, Pin Yu, Feifei Qi, Yanfeng Xu, Fengli Li, Chong Xiao, Qi Lv, Jing Xue, Qiang Wei, Mingya Liu, Guanpeng Wang, Shunyi Wang, Haisheng Yu, Xing Liu, Wenjie Zhao, Yunlin Han, Chuan Qin Ocular conjunctival inoculation of SARS-CoV-2 can cause mild COVID-19 in Rhesus macaques bioRxiv 2020.03.13.990036; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.13.990036

4 Liu, L., Wei, Q., Lin, Q., Fang, J., Wang, H., Kwok, H., Tang, H., Nishiura, K., Peng, J., Tan, Z., Wu, T., Cheung, K. W., Chan, K. H., Alvarez, X., Qin, C., Lackner, A., Perlman, S., Yuen, K. Y., & Chen, Z. (2019). Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI insight, 4(4), e123158. https://doi.org/10.1172/jci.insight.123158

5 Leah C. Katzelnick, Lionel Gresh, M. Elizabeth Halloran, Juan Carlos Mercado,

Guillermina Kuan, Aubree Gordon, Angel Balmaseda, Eva Harris Antibody-dependent enhancement of severe dengue disease in humans Science 358, 929–932 (2017)

6 The timetable for a coronavirus vaccine is 18 months. Experts say that's risky https://us.cnn.com/2020/03/31/us/coronavirus-vaccine-timetable-concerns-experts-invs/index.html

7https://www.bcm.edu/people/view/peter-hotez-m-d-phd/b1846a47-ffed-11e2-be68-080027880ca6

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

本文作者：姜飛熊

責(zé)任編輯：施小雅

版權(quán)申明

本文原創(chuàng) 轉(zhuǎn)載請(qǐng)聯(lián)系授權(quán)

- End -

原標(biāo)題：《新冠病毒可能發(fā)生ADE嗎？同家族病毒已有先例，急需科學(xué)實(shí)驗(yàn)！》

閱讀原文