原創(chuàng) 王江山 果殼

它是中國(guó)古代人人談之色變的“瘴氣”，曾被文藝復(fù)興時(shí)期的作家但丁比作恐懼本身，它殺死的人數(shù)比戰(zhàn)爭(zhēng)還多，甚至擊倒了不可一世的亞歷山大大帝，它曾是人類(lèi)疾病史上的王者之一，它，就是“瘧疾”。

4月10日是人類(lèi)歷史上宣布首次人工合成治療瘧疾的藥物“奎寧”的日子。而在此之前，人類(lèi)與瘧疾抗?fàn)幍臍v史已持續(xù)千年。

生命之樹(shù)

瘧疾的初期癥狀很像流感，發(fā)熱，畏寒，虛弱無(wú)力，如果得不到及時(shí)救治，很可能失去生命。1880年，法國(guó)軍醫(yī)夏爾·拉韋朗（Charles Louis Alphonse Laveran）用顯微鏡觀察一位瘧疾病人的血樣，從血細(xì)胞中分離出了一種“小蟲(chóng)子”——瘧原蟲(chóng)，瘧疾的病因才被發(fā)現(xiàn)。

感染瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞圖片，寄生蟲(chóng)看起來(lái)像細(xì)胞內(nèi)的圓環(huán) | 美國(guó)疾控中心

感染瘧原蟲(chóng)的雌蚊通過(guò)叮咬，將唾液中的瘧原蟲(chóng)子孢子傳播給人類(lèi)，經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入肝臟侵入肝細(xì)胞，然后分裂增殖，等肝臟中的裂殖體破裂，數(shù)以千計(jì)的裂殖子就會(huì)進(jìn)入血液，在紅細(xì)胞中繼續(xù)發(fā)育成新的成熟裂殖體，并再次釋放新的裂殖子侵犯更多的紅細(xì)胞。這一系列在人體定居的過(guò)程，會(huì)引發(fā)貧血，激活免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)、肝損傷、周期性高熱等等癥狀。

南美的安第斯山脈地區(qū)流傳一種治療瘧疾的辦法：只要給患病的人喝下用金雞納樹(shù)的樹(shù)皮泡的水，病人就多半能痊愈。

金雞納樹(shù)中有什么神秘成分

1820年，法國(guó)藥劑師成功從金雞納樹(shù)皮中得到了奎寧單體，將其命名為金雞納堿，認(rèn)為它對(duì)侵入紅細(xì)胞內(nèi)的瘧原蟲(chóng)裂殖體有快速且強(qiáng)大的殺滅作用。金雞納樹(shù)也成了名副其實(shí)的“生命之樹(shù)”，后來(lái)經(jīng)證實(shí)奎寧就是抵抗瘧疾的有效成分。

因?yàn)橥ㄟ^(guò)蚊蟲(chóng)叮咬傳播，在當(dāng)時(shí)預(yù)防瘧疾不亞于天方夜譚。因此人們對(duì)能夠治療瘧疾的奎寧需求量很大。

含有天然奎寧的植物來(lái)源很有限，僅存在于南美和東南亞等地區(qū)。二戰(zhàn)爆發(fā)后，這些地區(qū)陷入戰(zhàn)火，天然奎寧更加供不應(yīng)求，人們?cè)俅蚊媾R被瘧疾奪走生命的威脅。一個(gè)想法又被重新提起了：如果能在實(shí)驗(yàn)室人工合成奎寧，不就可以解了這燃眉之急嗎？

人工合成奎寧之難

早在1918年，德國(guó)化學(xué)家保爾·拉貝（Paul Rabe）和卡爾·金德?tīng)枺↘arl Kindler）就找到一種只需三步就可以讓右旋奎寧辛（d-quinotoxine）轉(zhuǎn)化成奎寧的方法，他們的一個(gè)創(chuàng)新是提出可以在乙醇/乙醇鈉體系中用鋁粉進(jìn)行還原反應(yīng)，但卻沒(méi)有描述具體的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，也沒(méi)有做到利用最可得的化學(xué)原料來(lái)對(duì)奎寧進(jìn)行全合成。

因?yàn)榭鼘幗Y(jié)構(gòu)復(fù)雜，人工合成奎寧可以說(shuō)是當(dāng)時(shí)化學(xué)合成領(lǐng)域的高峰，二十多年后，兩個(gè)年輕人決心向這里進(jìn)發(fā)。他們就是美國(guó)化學(xué)家羅伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward）和W.E.多爾林（William von Eggers Doering）。兩人在論文中提出可以用7-羥基異喹啉（7-hydroxyisoquinoline）作為初始物合成奎寧辛，然后再按照前輩說(shuō)的三步法就可以得到奎寧。

1944年，多爾林和伍德沃德在哈佛大學(xué) | 弗里茨·戈羅檔案館

那天是1944年4月10日，伍德沃德完成這個(gè)項(xiàng)目時(shí)，剛剛27歲零一天，多爾林也只有26歲。消息一出，兩人立即登上《紐約時(shí)報(bào)》、《新聞周刊》和《生活》雜志的頭條。當(dāng)時(shí)的報(bào)紙贊譽(yù)這是“科學(xué)的勝利”“對(duì)數(shù)百萬(wàn)人的生命和健康的承諾”。

人工合成奎寧的消息大大鼓舞了戰(zhàn)爭(zhēng)士氣，也被認(rèn)為幫助了在瘧疾肆虐的太平洋叢林中作戰(zhàn)的士兵擺脫了心理陰影。

隨著贊譽(yù)而來(lái)的是質(zhì)疑：這種方法從理論上看起來(lái)是可行的，但并不能真的合成奎寧。此后的六十多年來(lái)，關(guān)于這種方法的爭(zhēng)議不絕于耳。

伍德沃德當(dāng)年的成功是個(gè)騙局嗎

直到2001年，著名化學(xué)家吉爾伯特·斯托克（Gilbert Stork）還對(duì)此提出質(zhì)疑，認(rèn)為伍德沃德所聲稱(chēng)的合成，只是一個(gè)“被廣泛相信的神話”，實(shí)際上并不可行。因?yàn)槿藗兛梢杂?-羥基異喹啉合成奎寧辛，但就是沒(méi)辦法成功實(shí)踐奎寧辛轉(zhuǎn)化成奎寧的三步法。

吉爾伯特·斯托克，1996年 | 文獻(xiàn)[3]

2007年，傳記作家杰弗瑞·西曼（Jeffrey I. Seeman）通過(guò)整理信件，研究當(dāng)時(shí)的論文審稿意見(jiàn)等得出結(jié)論：伍德沃德和多爾林并沒(méi)有說(shuō)謊。2008年，更有力的證據(jù)出現(xiàn)了。美國(guó)科羅拉多大學(xué)的羅伯特·威廉（Robert M. Williams）和亞倫·史密斯（Aaron C. Smith）按照伍德沃德的方法，完全還原當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)條件，在實(shí)驗(yàn)室中合成了奎寧。

從1944年伍德沃德宣布能夠完全合成奎寧，到2008年真正意義上的完成全合成奎寧，跨越了64年之久。原來(lái)之所以那么多人都在最后三步失敗了，是因?yàn)楹髞?lái)的實(shí)驗(yàn)室太干凈，用的都是新鮮鋁粉，要想成功將奎寧辛轉(zhuǎn)化成奎寧，需要使用在空氣中暴露過(guò)一段時(shí)間，被氧化的鋁粉。至此，人工合成奎寧被證明是可能的。

人類(lèi)與瘧疾的戰(zhàn)爭(zhēng)

由于合成技術(shù)過(guò)于復(fù)雜，人工奎寧并沒(méi)有按照之前化學(xué)家的設(shè)想完全取代天然奎寧，但人們?cè)谔剿骱铣煽鼘幹杏玫降姆椒ê屠碚?，促進(jìn)了有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展。

伍德沃德后來(lái)合成了更多復(fù)雜有機(jī)化合物，被譽(yù)為現(xiàn)代合成化學(xué)之父，獲得了諾貝爾獎(jiǎng)；多爾林也成了著名化學(xué)家。

奎寧之后，科學(xué)家們又研究了許多能治療瘧疾的藥物，我國(guó)科學(xué)家屠呦呦團(tuán)隊(duì)研制的青蒿素也在對(duì)抗瘧疾的過(guò)程中發(fā)揮了很大的作用，拯救了百萬(wàn)人的生命。瘧疾侵害了生命，但人們?cè)趯?duì)抗它的過(guò)程中也不斷強(qiáng)化了自己的力量。

人類(lèi)對(duì)疾病的恐懼，來(lái)源于未知，人類(lèi)對(duì)疾病的戰(zhàn)爭(zhēng)不會(huì)停止，但會(huì)不斷破除未知，消滅恐懼，從容作戰(zhàn)，繼續(xù)前行。

參考文獻(xiàn)

[1] http://www.emedicinehealth.com/malaria/article_em.htm

[2]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/anie.200601551

[3]https://www.world-medicinehistory.com/2013/02/discovery-of-quinine.html

[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Quinine_total_synthesis

作者：王江山

編輯：木易楊楊

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原標(biāo)題：《60年來(lái)，人們對(duì)他的質(zhì)疑從沒(méi)停止過(guò) | 歷史上的今天》

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