原創(chuàng) 田國紅 陳倩 趙桂憲大夫

前言：細(xì)胞程序性壞死受體-1（Programmed death-receptor-1，PD-1）抗體已經(jīng)廣泛用于臨床實(shí)體腫瘤的靶向治療。隨著該類藥物在國內(nèi)患者中的廣泛應(yīng)用，其全身各個(gè)系統(tǒng)的副作用也逐漸被人們認(rèn)識。本文報(bào)道一例肝細(xì)胞癌患者使用抗PD-1靶向藥物歐狄沃（Opdivo）后出現(xiàn)急性視野縮小、視力下降的眼部并發(fā)癥。結(jié)合血清學(xué)抗體檢查及視網(wǎng)膜光學(xué)相干層析成像、視網(wǎng)膜電生理檢查明確診斷為Rcoverin抗體相關(guān)的自身免疫性視網(wǎng)膜病變。

病例 患者男性，57歲，以“雙眼急性視野縮小、視力下降20天”來診。患者4個(gè)月前確診為四期肝癌，經(jīng)過肝動脈介入化療后全身狀況穩(wěn)定?；颊呋熀笞孕幸笤黾影邢蛩幬飶?qiáng)化治療，預(yù)防轉(zhuǎn)移。使用歐狄沃100mg，每兩周一次后，在第二個(gè)療程治療后2天患者主訴急性視野縮小，視力下降。不伴有頭痛、眼痛及眼球轉(zhuǎn)動痛。經(jīng)當(dāng)?shù)匮劭漆t(yī)生轉(zhuǎn)診至神經(jīng)眼科進(jìn)行評估?；颊咴\斷肝癌后已經(jīng)戒煙、戒酒。否認(rèn)家族中特殊異常病史。

神經(jīng)眼科檢查：最佳矯正視力雙眼0.8。雙側(cè)瞳孔等大等圓，約2.5 mm，對光反射靈敏。非接觸眼壓右眼：12mmHg（1mmHg=0.133kPa），左眼11mmHg。前節(jié)未見異常。左眼玻璃體少量細(xì)胞。眼底雙側(cè)視盤邊界清，色紅；雙眼杯盤比分別為右眼0.4和左眼0.5。雙眼視網(wǎng)膜及黃斑未見明顯異常（圖1）。雙側(cè)眼瞼無下垂，眼球各向運(yùn)動正常。血常規(guī)、肝腎功、血糖、血脂、血沉、c-反應(yīng)蛋白均正常。梅毒血清快速反應(yīng)及特異性抗體（-），結(jié)核T-spot陰性。Octopus視野檢查見右眼周邊視野缺損；左眼環(huán)形視野缺損，累及中心（圖2）。視網(wǎng)膜黃斑OCT掃描雙眼黃斑區(qū)橢圓體帶丟失（圖3）。頭顱及眼眶MRI未見顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，雙側(cè)視神經(jīng)信號正常，無強(qiáng)化（圖4）。眼底血管熒光造影顯示雙側(cè)視盤及視網(wǎng)膜血管無滲漏及異常（圖5）。全視野視網(wǎng)膜電圖（ERG）示雙眼幾近熄滅型（圖6）。血清副腫瘤抗體顯示抗Recoverin抗體強(qiáng)陽性。

圖1 眼底及超廣角自發(fā)熒光示：上圖：眼底見雙側(cè)視盤邊界清晰、色紅；視網(wǎng)膜及黃斑形態(tài)基本正常；下圖：超廣角自發(fā)熒光示雙眼視網(wǎng)膜未見明顯異常熒光

圖2 Octopus視野檢查示右眼周邊視野缺損；左眼環(huán)形暗點(diǎn)累及中心

圖3 眼眶MRI示水平T1WI（A）和T2WI（B）雙側(cè)視神經(jīng)形態(tài)及信號正常；T1WI增強(qiáng)后軸位（C）和冠狀位（D）視神經(jīng)信號正常

圖4 眼底熒光血管造影示雙眼視盤及視網(wǎng)膜未見異常熒光滲漏

圖5 OCT示雙眼黃斑區(qū)橢圓體帶明顯斷裂

圖6 全視野視網(wǎng)膜電圖示雙眼視網(wǎng)膜電生理幾乎呈熄滅型

診斷：Recoverin抗體陽性自身免疫性視網(wǎng)膜病變。

治療：甲強(qiáng)龍250 mg/d 沖擊3天后行免疫吸附治療。治療后患者自覺視野縮小略改善，視力提高。復(fù)查視網(wǎng)膜OCT顯示雙眼黃斑區(qū)橢圓體帶較前略有改善?；颊唠S后口服20mg潑尼松，停用抗PD-1抗體治療。

討論 抗PD-1抗體類藥物屬于檢查點(diǎn)抑制劑（checkpointinhibitor）免疫治療藥物之一，目前廣泛用于晚期實(shí)體腫瘤患者。隨著其使用的增多，臨床藥物的副作用逐漸顯現(xiàn)出來。最常見的眼部副作用包括：葡萄膜炎、干眼癥、角膜炎、視神經(jīng)炎，以及免疫性視網(wǎng)膜病變。

由于該類藥物發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制為T淋巴細(xì)胞的激活，激活后的T淋巴細(xì)胞可以導(dǎo)致更強(qiáng)的自身免疫反應(yīng)。我們報(bào)道的該病例診斷的關(guān)鍵在于是原發(fā)腫瘤導(dǎo)致的副腫瘤綜合征還是抗PD-1抗體歐狄沃使用后繼發(fā)的Recoverin抗體陽性的自身免疫性視網(wǎng)膜病變。患者在使用靶向藥物前無視野缺損及視力下降的主訴，相反在第二個(gè)療程后緊接著出現(xiàn)急性視野縮小及急性視力下降。視野缺損在2周內(nèi)迅速惡化。另一方面，Recoverin抗體相關(guān)的副腫瘤性視網(wǎng)膜病變大多出現(xiàn)在小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌及胸腺腫瘤。文獻(xiàn)中有報(bào)道的肝細(xì)胞癌出現(xiàn)副腫瘤綜合征的僅兩例：一例為視網(wǎng)膜病變，一例為雙眼彌漫性葡萄膜黑色素細(xì)胞增生(BDUMP)。本例患者中靶向藥物治療后血清中出現(xiàn)高滴度的抗-Recoverin抗體表明淋巴細(xì)胞大量激活，協(xié)同B淋巴細(xì)胞與殺傷T細(xì)胞共同作用，對視網(wǎng)膜外層感光細(xì)胞進(jìn)行攻擊，使其功能受損。

雖然抗-Recoverin抗體陽性的視網(wǎng)膜病變預(yù)后普遍較差，但一些文獻(xiàn)報(bào)道全身激素使用后可以迅速改善視功能。大劑量靜脈甲潑尼龍沖擊治療的療效優(yōu)于口服潑尼松治療。本患者我們使用了類似血漿置換的免疫吸附治療，特異性地去除患者血清中23 KD的抗Recoverin抗體。Ozurdex眼內(nèi)注射用于治療抗PD-1抗體免疫治療后出現(xiàn)的眼部葡萄膜炎效果佳，其用于自身免疫性視網(wǎng)膜炎的療效有待進(jìn)一步評估。

綜上總結(jié)，抗腫瘤的靶向藥物治療過程中可以出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)及眼部的副作用。血清抗體，包括Recoverin抗體在內(nèi)的副腫瘤標(biāo)志物對疾病的診斷具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：略

備注：本文由 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院神經(jīng)眼科田國紅教授 首發(fā)表于《中國眼耳鼻喉科雜志》

趙桂憲，臨床醫(yī)學(xué)博士，2000年本科畢業(yè)于西安交通大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院。2008年博士畢業(yè)于福建醫(yī)科大學(xué)，2008年至今在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科工作，長期工作于臨床一線，擅長“中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)病變的診斷和鑒別診斷”，專長多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的等中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病，同時(shí)進(jìn)行多發(fā)性硬化（MS）的臨床及科學(xué)研究，對周圍神經(jīng)病和神經(jīng)遺傳變性病也有一些自己的體會。

原標(biāo)題：《1例抗腫瘤靶向藥物誘發(fā)的自身免疫性視網(wǎng)膜病變》

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