原創(chuàng) 彥蓉 醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

彌補(bǔ)遺憾，指出方向

3月19日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了關(guān)于使用洛匹那韋/利托那韋治療重癥新冠病毒?。–OVID-19）的臨床試驗(yàn)結(jié)果，主要作者來自中日友好醫(yī)院、國家呼吸病臨床研究中心以及武漢金銀潭醫(yī)院。

圖1：文章標(biāo)題《使用洛匹那韋/利托那韋組合治療COVID-19患者的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究》

這是自新冠病毒疫情暴發(fā)以來，世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志首次發(fā)表治療COVID-19的臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果表明，與常規(guī)治療相比，使用洛匹那韋/利托那韋組合，并沒有為嚴(yán)重COVID-19成人患者提供顯著益處。

該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是如何開展的？

在2020年1月18日至2020年2月3日間，研究者一共招募了199例，呼吸氧飽和度小于94%，或者PaO2/FiO2指數(shù)小于300 mmHg的經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診COVID-19患者。

其中，99例納入洛匹那韋/利托那韋治療組，在接受常規(guī)治療的同時(shí)，服用洛匹那韋/利托那韋14天、每日兩次。

實(shí)驗(yàn)的主要終點(diǎn)為臨床改善所需時(shí)間（time to clinical improvement），即從隨機(jī)入組到出院，或者綜合指數(shù)改進(jìn)兩個(gè)點(diǎn)所需的時(shí)間（七分等級(jí)量表改善兩分）。

最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果告訴了我們什么？

從入組人群看，一半以上（60.3%）為男性，平均年齡在58歲左右。且兩組受試者在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、基線實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及等級(jí)量表評(píng)分分布情況等方面都沒有顯著差異。

01 組合治療并未縮短中位臨床改善時(shí)間

實(shí)驗(yàn)主要終點(diǎn)的結(jié)果表明，與常規(guī)治療相比，洛匹那韋/利托那韋并沒有縮短意向治療患者（ITT）的中位臨床改善時(shí)間，兩組均為16天（臨床改善風(fēng)險(xiǎn)比1.31，95% CI：0.95-1.85，P=0.09）。

圖2：意向治療患者的中位臨床改善時(shí)間

此外，在癥狀出現(xiàn)12日內(nèi)即接受洛匹那韋/利托那韋治療，也并沒有顯著益處。

圖3：12天內(nèi)接受洛匹那韋/利托那韋治療的意向治療患者的臨床改善時(shí)間

圖4：12天后接受洛匹那韋/利托那韋治療的意向治療患者的臨床改善時(shí)間

02 組合治療降低了死亡率

不過，在次要終點(diǎn)方面，洛匹那韋/利托那韋組28日死亡率在數(shù)值上要低于常規(guī)治療組（意向治療人群：19.2%VS25.0%；差異：-5.8% ；95% CI：-17.3 ~5.7）；在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的住院時(shí)間也比常規(guī)治療組患者短（6天VS 11天；差異：-5天；95% CI：-9~0）。

表1：意向治療患者的實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)結(jié)果

此外，第14日時(shí)，洛匹那韋/利托那韋組臨床狀況改善的患者百分比也要高于常規(guī)治療組（45.5% vs. 30.0%；差異，15.5個(gè)百分點(diǎn)；95% CI，2.2~28.8）。

03 組合治療不降低病毒載量

研究人員還分別在第1日（服用洛匹那韋/利托那韋之前）及第5、10、14、21和28日（直至患者出院或死亡）采集了受試者的口咽拭子樣本。結(jié)果，他們并沒有發(fā)現(xiàn)加用洛匹那韋/利托那韋可以降低病毒RNA載量，也沒能縮短檢出病毒RNA所需的時(shí)間。至試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，仍有40.7%接受洛匹那韋/利托那韋治療的患者檢出了SARS-CoV-2 RNA。

04 組合治療沒有降低不良事件的發(fā)生

最后，在隨機(jī)分組至第28日期間，共有46例洛匹那韋/利托那韋組患者（48.4%）報(bào)告了不良事件，常規(guī)治療組“不相上下”，報(bào)告了49例（49.5%）。不過需要注意的是，洛匹那韋/利托那韋組中，胃腸道不良事件（包括惡心、嘔吐和腹瀉）的發(fā)生率均高于常規(guī)治療組。

表2：安全性人群不良事件結(jié)果

另外，還有51例患者發(fā)生了嚴(yán)重不良事件——洛匹那韋/利托那韋組19起，常規(guī)治療組32起?？梢钥吹剑Ｒ?guī)治療組患者的呼吸衰竭、急性腎損傷和繼發(fā)感染發(fā)生率均高于洛匹那韋/利托那韋組。

表3：嚴(yán)重不良事件結(jié)果

“這個(gè)結(jié)果提示我們，仍需要通過進(jìn)一步的研究來確定在疾病某一階段使用洛匹那韋/利托那韋能否減少COVID-19患者的某些并發(fā)癥?！毖芯空哒f道。

研究發(fā)布后，WHO總干事譚德塞博士在例行媒體交流會(huì)上宣布，WHO將牽頭開展四種候選藥物單用或組合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)，目前已有十個(gè)國家表示參加該臨床試驗(yàn)。

據(jù)介紹，WHO的候選試驗(yàn)藥物包括：抗病毒藥瑞姆昔韋；兩種艾滋病毒藥——洛匹那韋和利托那韋（或組合）；洛匹那韋和利托那韋加干擾素β以及抗瘧藥氯喹。

這些候選藥在體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中或多或少顯示出了抗SARS-CoV-2病毒“有效性”，但是，最終能否展示出抗病毒的臨床療效，還有待進(jìn)一步研究。

后記：為什么是洛匹那韋/利托那韋？

事實(shí)上，在選擇洛匹那韋/利托那韋前，曹彬等專家曾考慮使用法匹拉韋。法匹拉韋是廣譜抗病毒藥物，適應(yīng)癥是流感，而冠狀病毒是正鏈RNA病毒，理論上應(yīng)有效果。但研究團(tuán)隊(duì)并未找到SARS或MERS冠狀病毒法匹拉韋體外抗病毒的相關(guān)文獻(xiàn)。

隨后，他們發(fā)現(xiàn)，我國香港學(xué)者在SARS疫情末期完成的一項(xiàng)歷史對(duì)照隊(duì)列研究表明，洛匹那韋/利托那韋可以抑制SARS冠狀病毒。洛匹那韋/利托那韋體外對(duì)冠狀病毒抗病毒活性較強(qiáng)，有低等級(jí)證據(jù)治療SARS的臨床證據(jù)，屬于上市藥物，臨床可及性也較高。因此，他們最終選擇了使用洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合吸入干擾素的治療方案。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》也提出，可使用洛匹那韋/利托那韋（200 mg/50 mg/粒，每次 2 粒，每日2次，療程不超過10天）或利巴韋林（建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用，成人500 mg/次，每日2-3次靜脈輸注，療程不超過 10 天）進(jìn)行抗病毒治療。

“在香港學(xué)者發(fā)文后，2012年，沙特阿拉伯暴發(fā)MERS疫情時(shí)，曾再次嘗試?yán)晚f林和干擾素等藥物，但依舊沒有得出明確結(jié)論。后來，Arabi等也啟動(dòng)了一項(xiàng)洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，但啟動(dòng)試驗(yàn)較晚，目前臨床試驗(yàn)仍未招募完成。

而這一次我們的研究可以說是彌補(bǔ)了長久以來，關(guān)于‘洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素’相關(guān)研究的遺憾，明確了洛匹那韋/利托那韋對(duì)重癥COVID-19患者有一定臨床獲益，也為今后探索有效的抗病毒藥物提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。”研究者如是說道。

參考資料：

1. Bin Cao，Yeming Wang, Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. March 18, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

本文作者：彥蓉

責(zé)任編輯：施小雅

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原標(biāo)題：《最新進(jìn)展！洛匹那韋/利托那韋療效不顯著，WHO啟動(dòng)多國臨床試驗(yàn)！》

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