李潔 上海市同濟(jì)藥學(xué)服務(wù)

2月18日新發(fā)行的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中將磷酸氯喹加入了抗病毒治療方案。那么磷酸氯喹是個(gè)什么藥物？對(duì)于新型冠狀病毒是否有效？會(huì)不會(huì)成為第二個(gè)“人民的希望”？我們一起來(lái)了解下。

背景

鐘南山院士在接受采訪時(shí)提及磷酸氯喹還夠不上特效藥，但是一個(gè)非常值得探討的藥。從治療效果來(lái)看，確實(shí)能使相當(dāng)一部分患者病毒轉(zhuǎn)陰，特別是和一些其他藥物對(duì)比，發(fā)熱還有病毒消失的時(shí)間大概提早一天。從藥物的副作用來(lái)說(shuō)，不是很大，個(gè)別出現(xiàn)耳鳴，停藥以后就消失了。

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院呼吸科主任江山平教授團(tuán)隊(duì)于1月23日開(kāi)始探討使用磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的可能性，1月29日正式開(kāi)展臨床研究。2月10日，入組的10個(gè)病例完成治療，核酸檢測(cè)全部為陰性，其中6位已經(jīng)出院，3位已經(jīng)由隔離病房轉(zhuǎn)至普通病房。 2月8日起，廣東省內(nèi)有128例新冠肺炎患者參與治療，目前93例病毒檢測(cè)轉(zhuǎn)為陰性，至18日下午有26人出院。

藥物基本信息

氯喹自1934年被知曉以來(lái)，最早用于瘧疾的治療，其適應(yīng)癥還可擴(kuò)展至非腸道阿米巴感染以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。對(duì)于間質(zhì)性肺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的治療也有一定的研究證據(jù)。此外，在病毒感染（例如艾滋病和SARS）的治療方面也有相關(guān)研究。

氯喹的不良反應(yīng)：口服常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：頭暈、頭痛、眼花、食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹、甚至剝脫性皮炎、耳鳴、煩躁等。這些不良反應(yīng)大多較輕，停藥后可自行消失。精神和神經(jīng)系統(tǒng)方面主要會(huì)出現(xiàn)抑郁、焦慮、癲癇和躁狂發(fā)作等。而氯喹大劑量長(zhǎng)期使用時(shí)，可能損害視力和聽(tīng)力，或出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)障礙和心肌病。值得關(guān)注的是，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中明確提及氯喹使用療程不超過(guò)10天，在本次新冠肺炎短期使用過(guò)程中，僅有報(bào)道個(gè)別案例出現(xiàn)耳鳴，停藥后即消失。雖然氯喹具有組織分布廣、半衰期較長(zhǎng)的特點(diǎn)，但更多有關(guān)新冠治療中氯喹安全性和副作用的評(píng)價(jià)還有待臨床試驗(yàn)的考證，不應(yīng)與其他需長(zhǎng)療程大劑量使用的治療方案同一而論。

藥物相互作用方面：1）不推薦聯(lián)合使用的有：保泰松、金屬制劑、甲狀腺類藥、西咪替丁、甲硝唑、洋地黃類、胺碘酮、鏈霉素、氯丙嗪、莫西沙星、氯化銨；2）聯(lián)合使用時(shí)需慎用的藥物有：抗酸藥、環(huán)孢素、肝素、吲哚美辛、氨芐西林、氯霉素、單胺氧化酶抑制藥、卡馬西平、丙戊酸。

藥理作用研究

早在2003年，《The Lancet》發(fā)表了一篇關(guān)于老藥氯喹用于抗病毒治療的文章。文中提及氯喹具有直接的抗病毒作用，可改變內(nèi)吞體的pH值，抑制病毒（包括逆轉(zhuǎn)錄病毒和冠狀病毒）pH依賴性的內(nèi)吞過(guò)程，包括內(nèi)吞、轉(zhuǎn)移、病毒脫膜、核酸復(fù)制、病毒蛋白的糖基化修飾、病毒組裝、新病毒粒子的轉(zhuǎn)運(yùn)、胞吐作用釋放等。

此外，氯喹具有免疫調(diào)節(jié)作用，可緩解病人體內(nèi)的自身過(guò)度免疫反應(yīng)，抑制腫瘤壞死因子α（TNFα）和白介素IL-6的產(chǎn)生和釋放，從而減弱細(xì)胞因子風(fēng)暴。

而磷酸氯喹針對(duì)新冠肺炎的體外研究，最早是由武漢病毒研究所2月4號(hào)發(fā)表在《Cell Research》上。文中評(píng)價(jià)了五種FDA批準(zhǔn)的藥物（利巴韋林、噴昔洛韋、硝唑尼特、萘莫司他、氯喹）和兩種廣譜抗病毒藥物（瑞德西韋（GS-5734）和法匹拉韋（T-705））對(duì)臨床分離的2019-nCoV的抗病毒效力，主要通過(guò)選擇指數(shù)SI進(jìn)行評(píng)價(jià)。SI選擇指數(shù)，是用CC50/EC50來(lái)評(píng)價(jià)，值越大，藥物的效果越好，安全性越高（EC50是半數(shù)有效濃度，值越小藥效越好；CC50是半數(shù)細(xì)胞毒性濃度，值越大藥物越安全）。對(duì)比三種常見(jiàn)藥物，“人民的希望”瑞德西韋的SI值超過(guò)了129.87，有較大的優(yōu)勢(shì)，具體臨床使用效果評(píng)價(jià)我們可以靜待4月27日中日友好醫(yī)院牽頭的臨床試驗(yàn)揭盲之后的數(shù)據(jù)。法匹拉韋SI指數(shù)只有6.46，意味著達(dá)到有效的治療效果需要使用較大的藥物劑量，會(huì)面臨比較大的藥物副作用的問(wèn)題。而氯喹的SI超過(guò)了88.5，這為氯喹在臨床上抗新冠病毒的治療提供了很好的依據(jù)和希望。

臨床試驗(yàn)進(jìn)展

針對(duì)新冠病毒的治療，臨床上目前開(kāi)展或即將開(kāi)展100余項(xiàng)針對(duì)新冠病毒的臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果是檢驗(yàn)治療是否安全有效的依據(jù)。中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心CDE官方數(shù)據(jù)顯示，關(guān)于磷酸氯喹的臨床試驗(yàn)也在各地不斷開(kāi)展，我們也期待臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛉〉昧己茂熜А?/p>

總結(jié)

目前對(duì)于新冠的治療仍未有特效藥物出現(xiàn)，治療方案都是在不斷的摸索與實(shí)踐的過(guò)程中確立的。對(duì)于磷酸氯喹，在體外研究療效表現(xiàn)優(yōu)良的情況下，作為一個(gè)老藥，副作用大多明確；無(wú)專利限制，生產(chǎn)廠家較多，產(chǎn)能充足；價(jià)格相對(duì)平穩(wěn)低廉。當(dāng)然，在疫情的不斷控制過(guò)程中，氯喹在臨床上使用的有效性和安全性還有待進(jìn)行更多的研究，也希望研究結(jié)果能證明氯喹可以作為抗新冠的又一有力武器。