一個(gè)新藥物或療法是否安全、有效，一般都要經(jīng)過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)這個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)。如果由于匆忙的決定導(dǎo)致不安全的藥物或疫苗上市，公眾對(duì)醫(yī)學(xué)的信心將大打折扣。

截至2月12日中午，通過(guò)檢索“新型冠狀病毒”或“2019-nCoV”，我們可以在在國(guó)際公認(rèn)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和clinicaltrials.gov，查到97項(xiàng)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）相關(guān)臨床研究，其中以治療為目的的臨床試驗(yàn)共有74項(xiàng)。

在病死率較高的新發(fā)傳染病暴發(fā)時(shí)開(kāi)展試驗(yàn)，研究者不僅要應(yīng)對(duì)混亂且不斷變化的環(huán)境，甚至還要面對(duì)充滿(mǎn)恐慌和缺乏信任的民眾。另一方面，研究者要爭(zhēng)分奪秒，因?yàn)槿绻咔楸患皶r(shí)控制，臨床試驗(yàn)將面臨無(wú)病可醫(yī)的尷尬局面。

這些臨床試驗(yàn)涉及的療法或藥物中，既有在研藥瑞德西維、抗瘧老藥氯喹，也有傳統(tǒng)中醫(yī)藥如雙黃連口服液和太極拳，甚至還有宮血干細(xì)胞和糞菌移植。它們哪些將成為“人民的希望”，哪些將因無(wú)效被淘汰，哪些甚至根本不應(yīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)？

任何臨床試驗(yàn)在開(kāi)始之前，一定要經(jīng)過(guò)倫理審查。即使是疫情下十萬(wàn)火急的臨床試驗(yàn)，也要以患者為中心。那么，新冠肺炎疫情面前，我們應(yīng)該如何進(jìn)行倫理審查，讓“好鋼用到刀刃上”，減少資源浪費(fèi)，確?；颊邫?quán)利和安全？

針對(duì)這些問(wèn)題，生命倫理學(xué)教授翟曉梅接受了《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》的專(zhuān)訪。翟曉梅現(xiàn)任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生命倫理學(xué)研究中心執(zhí)行主任、特聘教授。

1. 臨床試驗(yàn)在開(kāi)始前，為什么需要通過(guò)倫理審查委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)？

翟曉梅：臨床實(shí)踐使用業(yè)已證明安全有效的醫(yī)療措施解決當(dāng)前患者的健康問(wèn)題，是有利于患者健康的干預(yù)。而臨床試驗(yàn)則不同，它是為了發(fā)展和促進(jìn)可被普遍化的知識(shí)而設(shè)計(jì)的研究活動(dòng)，以期使未來(lái)患者受益。

在臨床試驗(yàn)中，受試者為醫(yī)學(xué)科學(xué)進(jìn)步承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，為科學(xué)知識(shí)的增長(zhǎng)做出貢獻(xiàn)。只有將受試者可能受到的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，并且使受試者得到充分尊重和保護(hù)時(shí)，才能真正有利于科學(xué)和醫(yī)學(xué)的健康發(fā)展。

倫理審查委員會(huì)的使命便是保護(hù)受試者。根據(jù)國(guó)際和國(guó)內(nèi)相關(guān)規(guī)范，所有臨床試驗(yàn)在開(kāi)展之前必須經(jīng)倫理審查委員會(huì)對(duì)其倫理學(xué)上的可辯護(hù)性進(jìn)行審查，以保證試驗(yàn)設(shè)計(jì)為受試者提供盡可能廣泛的保護(hù)，盡可能保障臨床試驗(yàn)在科學(xué)和倫理方面的質(zhì)量。

2. 倫理委員會(huì)是如何設(shè)置的？

翟曉梅：倫理審查委員會(huì)是為以人作為受試對(duì)象的研究提供監(jiān)督的一種審查批準(zhǔn)機(jī)制，這包括研究初始階段和研究進(jìn)程中。它是服務(wù)于科研倫理準(zhǔn)則貫徹實(shí)施的獨(dú)立機(jī)構(gòu)或單位內(nèi)部委員會(huì)。倫理審查委員會(huì)對(duì)所有臨床試驗(yàn)進(jìn)行事先審查，對(duì)臨床試驗(yàn)在科學(xué)、倫理和規(guī)范方面是否符合國(guó)際和國(guó)內(nèi)相關(guān)規(guī)范和指南發(fā)揮監(jiān)督作用，其宗旨是保護(hù)受試者的權(quán)利和福祉。

我國(guó)相關(guān)管理規(guī)范對(duì)倫理審查委員會(huì)的組織與管理、倫理審查委員會(huì)職權(quán)（包括做出審查決定、提出知情同意要求、監(jiān)督以及審查風(fēng)險(xiǎn)）、倫理審查類(lèi)別（會(huì)議審查、簡(jiǎn)易程序?qū)彶榈龋约袄鏇_突管理政策等都有詳盡規(guī)定。

3. 倫理審查需要考慮哪些方面？

翟曉梅：科學(xué)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值是開(kāi)展研究的根本理由。研究人員、研究申辦者、倫理審查委員會(huì)都有道德義務(wù)確保所有研究受試者的權(quán)利得到尊重和保護(hù)。任何情況下，醫(yī)學(xué)、科學(xué)知識(shí)增長(zhǎng)的重要性和未來(lái)患者的健康受益，都不能超越當(dāng)前受試者的安全和健康福祉。

倫理審查委員會(huì)需要評(píng)估研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)，研究方案的科學(xué)性和倫理原則，但其工作更多專(zhuān)注于對(duì)受試者的保護(hù)，這主要包括：

受試者可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)程度與研究預(yù)期的受益相比是否合理；在獲取知情同意過(guò)程中，向受試者或其法定監(jiān)護(hù)人提供的有關(guān)信息資料是否完整、通俗易懂，獲得知情同意的方法是否適當(dāng)；是否向受試者明確告知他們應(yīng)該享有的權(quán)利；對(duì)受試者在研究中可能承受的風(fēng)險(xiǎn)是否采取最小化的措施等。

4. 重大疫情時(shí)的新發(fā)傳染病受試者，面臨哪些特殊情況？

翟曉梅：在重大疫情發(fā)生的緊急情況進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，受試患者的脆弱性大為增加。受試者的脆弱性（vulnerability）可以包括經(jīng)濟(jì)脆弱性（比如低收入）、機(jī)構(gòu)脆弱性（可能屈服于他人權(quán)威）、認(rèn)知脆弱性（不能在充分理解利弊前提下做出決定）、社會(huì)脆弱性（弱勢(shì)群體）、醫(yī)療脆弱性（患嚴(yán)重疾?。?、遵從脆弱性（受歧視群體）。倫理審查委員會(huì)需要特別關(guān)注這些脆弱性，以免它們被不當(dāng)利用，同時(shí)還要保證受試者得到適當(dāng)而充分的知情同意。知情同意是必要條件，尚不是充分條件。

值得注意的是，研究人員對(duì)保護(hù)受試者負(fù)有首要責(zé)任，科學(xué)知識(shí)的生產(chǎn)并不能使科學(xué)家（尤其是那些身處醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)的科學(xué)家）免除其它義務(wù)，包括保護(hù)受試者不受可避免的傷害或得不到辯護(hù)風(fēng)險(xiǎn)的義務(wù)。

5. 此時(shí)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的研究者面臨什么困難？

翟曉梅：疫情暴發(fā)下的臨床研究，例如已經(jīng)開(kāi)展或正在申報(bào)的新冠病毒臨床研究，是最困難的臨床研究任務(wù)之一。疫病大流行導(dǎo)致眾多患者感染，部分患者面臨死亡威脅，而往往此時(shí)醫(yī)療救治的人力物力資源極度缺乏，患者得不到及時(shí)救助。

在這種相對(duì)無(wú)序的狀態(tài)中，研究人員要建立臨床試驗(yàn)所需的基礎(chǔ)設(shè)施，培訓(xùn)研究人員，還要面臨是否有足夠病例來(lái)取得有價(jià)值結(jié)果的挑戰(zhàn)。更為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還要平衡好患者治療的緊迫需要與研究的需要。

6. 倫理審查委員會(huì)在新發(fā)傳染病暴發(fā)時(shí)，面臨哪些挑戰(zhàn)？

翟曉梅：目前，倫理審查首先面臨的挑戰(zhàn)是，常規(guī)審查程序似乎并不適用于這些特殊的緊急情況。對(duì)于大多數(shù)臨床試驗(yàn)而言，花費(fèi)額外幾個(gè)月時(shí)間進(jìn)行詳盡的審查以確保其符合科學(xué)和倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，幾乎不會(huì)帶來(lái)更多成本。但是，對(duì)于緊急情況下的臨床試驗(yàn)，延遲幾個(gè)月甚至僅僅數(shù)日數(shù)周，可能決定了一個(gè)研究是否還有臨床意義。

此時(shí)的倫理審查，不僅仍然要滿(mǎn)足所有法規(guī)和倫理要求，而且應(yīng)該特別關(guān)注受試者的脆弱性被不當(dāng)利用的問(wèn)題。需要倫理審查的試驗(yàn)項(xiàng)目多且復(fù)雜，可謂時(shí)間緊，任務(wù)重。

7. 在疫情暴發(fā)時(shí)，倫理審查委員會(huì)可以采取哪些措施加速新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)？

翟曉梅：即使在新發(fā)傳染病疫情暴發(fā)的緊急情況下，未經(jīng)倫理審查委員會(huì)事先審查和批準(zhǔn)，不應(yīng)該允許開(kāi)展臨床試驗(yàn)。但基于疫情的緊急狀況，建議倫理審查委員會(huì)打破常規(guī)，立即組織有效的審查工作，例如視頻會(huì)議也應(yīng)被視為有效會(huì)議。另外，我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)也應(yīng)該在程序上開(kāi)啟綠色通道，盡可能縮短時(shí)間，加速新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

8. 有種看法是，公共衛(wèi)生緊急情況和進(jìn)行嚴(yán)格且復(fù)雜的倫理審查之間存在根本沖突，并且有研究者希望使用簡(jiǎn)易程序（所謂快審）完成倫理審查。您如何看待這一訴求？

翟曉梅：簡(jiǎn)易審查是倫理審查的形式之一，其滿(mǎn)足條件包括：已經(jīng)獲得倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)并在批件有效期內(nèi)，不會(huì)導(dǎo)致研究風(fēng)險(xiǎn)受益變化的對(duì)研究方案的微小改動(dòng)；不影響受試者意愿的改動(dòng)；不改變研究設(shè)計(jì)科學(xué)有效性的改動(dòng)。簡(jiǎn)易程序?qū)彶闀r(shí)，倫理審查委員會(huì)主任委員可指定一個(gè)或幾個(gè)有相關(guān)專(zhuān)業(yè)背景和經(jīng)驗(yàn)的委員，審查研究方案。

倫理審查委員會(huì)在對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行初審和批準(zhǔn)前，應(yīng)確保對(duì)研究設(shè)計(jì)透徹了解。特別是，它應(yīng)該有一個(gè)明確而透徹的咨詢(xún)過(guò)程，以審查各種可能設(shè)計(jì)的優(yōu)缺點(diǎn)。尤其是當(dāng)研究設(shè)計(jì)存在爭(zhēng)議時(shí)，倫理審查委員會(huì)負(fù)有特別的責(zé)任，以確保對(duì)設(shè)計(jì)的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行適當(dāng)評(píng)估和審查，確保研究方案符合公認(rèn)的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和倫理標(biāo)準(zhǔn)，并為其認(rèn)可的研究方案提供清晰一致的理由。

簡(jiǎn)易程序?qū)彶椴贿m合研究方案的初審，也難以勝任必須進(jìn)行的復(fù)雜權(quán)衡。更為嚴(yán)重的是，如果不遵守公認(rèn)的倫理審查程序，也可能導(dǎo)致公眾普遍喪失對(duì)臨床試驗(yàn)的信任。

9. 新冠肺炎疫情面前，一方面臨床試驗(yàn)刻不容緩，一方面?zhèn)惱砦瘑T會(huì)不能“放水”，那么到底該如何進(jìn)行倫理審查？

翟曉梅：我們不能因?yàn)榍闆r緊急而將受試者置于研究所致的潛在風(fēng)險(xiǎn)之中，或者為了未來(lái)患者的利益而使當(dāng)前受試者承擔(dān)不應(yīng)有的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)。這是不公正的。在疫情暴發(fā)的緊急情況下，在倫理審查中平衡受試患者的受益風(fēng)險(xiǎn)是特別需要關(guān)注的倫理問(wèn)題。

為加速倫理審查的過(guò)程，在緊急情況下，建議對(duì)于初審的研究項(xiàng)目應(yīng)該開(kāi)啟適當(dāng)?shù)木G色通道和“加急審查”機(jī)制，即“加急”的程序和適當(dāng)?shù)膫惱碛懻撨^(guò)程。這與“簡(jiǎn)易程序?qū)彶椤焙x不同，“加急”特指審查指時(shí)間上的短，而簡(jiǎn)易程序則更強(qiáng)調(diào)程序上的簡(jiǎn)易。

在臨床研究進(jìn)程中，如果研究人員根據(jù)臨床具體情況，認(rèn)為需要改動(dòng)經(jīng)過(guò)審查批準(zhǔn)的初審方案，但這一改動(dòng)并不增加受試患者的風(fēng)險(xiǎn)，并且符合簡(jiǎn)易程序?qū)彶榈钠渌麠l件時(shí)，應(yīng)該使用簡(jiǎn)易程序?qū)彶椤?/p>

10. 有些臨床試驗(yàn)正在評(píng)估已上市藥物對(duì)新冠肺炎的療效，例如治療艾滋病的洛匹那韋/利托那韋（商品名，克力芝）和治療瘧疾的磷酸氯喹。對(duì)于這類(lèi)“老藥新用”的臨床試驗(yàn)，倫理審查主要關(guān)注什么？

翟曉梅：已經(jīng)上市的藥物，其安全性已經(jīng)得到一定驗(yàn)證，所以最關(guān)鍵的是對(duì)新冠肺炎有效性的問(wèn)題。當(dāng)然，開(kāi)展有效性驗(yàn)證的臨床試驗(yàn)不能影響受試者常規(guī)臨床干預(yù)，要將解決患者臨床醫(yī)療需求置于首位，要平衡好臨床干預(yù)與科研之間不同目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，以及當(dāng)前受試患者與未來(lái)患者之間的利益沖突問(wèn)題，在緊急疫情下更應(yīng)堅(jiān)持這樣的標(biāo)準(zhǔn)。

11. 從制度或流程上看，您對(duì)緊急疫情下的倫理審查有何建議？

翟曉梅：倫理審查委員會(huì)是獨(dú)立的。對(duì)于多中心臨床試驗(yàn)，一個(gè)倫理委員會(huì)變更方案，也需要其他中心的審查和批準(zhǔn)，這可能導(dǎo)致效率低下。國(guó)際經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，指定一個(gè)具有專(zhuān)門(mén)知識(shí)、在科學(xué)上和倫理上均能勝任的倫理審查委員會(huì)進(jìn)行審查，這可能是當(dāng)前對(duì)相關(guān)臨床研究進(jìn)行審查的最佳方法。

鑒于緊急情況下臨床試驗(yàn)中研究問(wèn)題的復(fù)雜性，國(guó)家應(yīng)該研究并建立一種應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生緊急情況的倫理審查制度，建立適當(dāng)?shù)摹凹蛹薄睂彶槌绦蚝椭改?。這不僅能確保加急全面審核臨床方案，也有助于所有涉及試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)對(duì)指南遵循的一致性。

12. 在緊急情況下，將尚處于臨床前研究的藥物用于治療，倫理上要注意什么？

翟曉梅：某些藥物可能已在實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)領(lǐng)域的動(dòng)物模型中顯示出安全性和有效性的前景。在特殊情況下為個(gè)別患者使用這類(lèi)藥物，目標(biāo)是挽救患者生命，在倫理學(xué)上也可能是合適的，但需要嚴(yán)格把握適應(yīng)證。

這種緊急醫(yī)療必須滿(mǎn)足我國(guó)權(quán)威管理部門(mén)的相關(guān)規(guī)定，經(jīng)這些部門(mén)以及具有適當(dāng)資格的倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。其前提條件是該疾病不存在有效的治療方法，也無(wú)法立即開(kāi)始臨床試驗(yàn)；至少已經(jīng)獲得并可以提供來(lái)自實(shí)驗(yàn)室或動(dòng)物模型研究的有關(guān)干預(yù)效果和安全性的初步支持性數(shù)據(jù)；有能夠勝任的科學(xué)專(zhuān)家委員會(huì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)受益分析并提供建議；有足夠資源保證將可能的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，并獲得患者知情同意。

使用尚在臨床前研究藥物的患者不能被認(rèn)為是臨床試驗(yàn)受試者。因?yàn)椋峁┻@樣的干預(yù)不是為了獲取知識(shí)，所涉及該醫(yī)療的任何數(shù)據(jù)也不能被包含在任何一個(gè)前瞻性研究結(jié)果中。使用這類(lèi)緊急醫(yī)療時(shí)，應(yīng)對(duì)使用情況進(jìn)行監(jiān)控，記錄結(jié)果并及時(shí)與醫(yī)學(xué)界和科學(xué)界公開(kāi)分享。

需要強(qiáng)調(diào)的是，這里所描述的情況與同情用藥不同，例如最近引起極大關(guān)注的美國(guó)首例新冠肺炎患者治療時(shí)使用的瑞德西維。同情用藥中的藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其通常已經(jīng)有一定人類(lèi)安全性甚至有效性的評(píng)估數(shù)據(jù)。同情用藥的目標(biāo)人群是無(wú)有效治療藥物且患有危及生命疾病的患者。這些患者由于沒(méi)有參加臨床試驗(yàn)，因此無(wú)法通過(guò)該途徑用藥。同情用藥制度的核心是在一些特殊情況下，允許在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)使用尚未獲批上市的藥物給少量急需患者。

（原標(biāo)題：創(chuàng)紀(jì)錄的74項(xiàng)新冠肺炎臨床試驗(yàn)，是否經(jīng)過(guò)充分的倫理審查 本文獲公眾號(hào)“NEJM醫(yī)學(xué)前沿：NEJM-YiXueQianYan”授權(quán)轉(zhuǎn)載，禁止二次轉(zhuǎn)載）