中國唯一的P4生物安全實驗室所在地中科院武漢病毒研究所，近日卷入了“新冠病毒源頭”風波。

該研究所的石正麗研究員率領的團隊是蝙蝠病毒研究領域的權威，也是中國SARS（嚴重急性呼吸道綜合征）病毒的源頭攻克團隊。然而，隨著疫情的進展，“實驗室病毒泄漏”、“人為制造新病毒”等流言開始籠罩在武漢病毒研究所及石正麗等人身上。

2月2日下午，石正麗在朋友圈回應：“2019新型冠狀病毒是大自然給人類不文明生活習慣的懲罰，我石正麗用我的生命擔保，和實驗室沒有關系?！笔愒?jīng)的合作伙伴、美國非營利組織生態(tài)健康聯(lián)盟（EcoHealth Alliance）疾病生態(tài)學家Peter Daszak在接受《科學》雜志（Science）采訪時也表示，每當新疾病、新病毒出現(xiàn)時，都會產(chǎn)生諸如實驗室泄漏或者生物工程制造一類的“陰謀論”，“這令人羞恥！”

對于目前的諸多猜測，一名接受澎湃新聞記者（www.nxos.com.cn）采訪的生物領域?qū)W者表示，“我的觀點是基于已有數(shù)據(jù)做的合理推測、學術研究，有就是有，沒有就是沒有，科學研究不能憑空假設”。他認為新冠病毒并不是源自石正麗實驗室，但他同時提到，“不能‘我用生命擔?！@不是科學的態(tài)度。”

中科院武漢病毒研究所成立于1956年，是專業(yè)從事病毒學基礎研究及相關技術創(chuàng)新的綜合性研究機構，擁有我國首個投入正式運行的生物安全（四級）實驗室。

官網(wǎng)顯示，石正麗現(xiàn)任武漢病毒所新發(fā)傳染病研究中心主任、武漢國家生物安全實驗室（四級）副主任、生物安全三級實驗室主任等。長期從事新發(fā)病毒的病原學研究，在野生動物傳播的病毒的病原學、分子流行病以及病毒的感染機理方面有豐富的研究經(jīng)驗。石正麗也是此次湖北省“2019新型肺炎應急科技攻關研究項目”應急科研攻關研究專家組組長。

1月23日，石正麗團隊在bioRxiv預印版平臺上發(fā)表文章《一種新型冠狀病毒的發(fā)現(xiàn)及其可能的蝙蝠起源》。2月3日，研究內(nèi)容經(jīng)同行評議后正式發(fā)表于國際頂級學術期刊《自然》（Nature）。石正麗團隊將2019-nCoV基因組與實驗室早期檢測的冠狀病毒的部分基因序列進行比較，發(fā)現(xiàn)該病毒與來源于中國菊頭蝠樣本的一株冠狀病毒（RaTG13 ）的基因相似，兩種病毒序列一致性高達96.2%。研究團隊確認了2019-nCoV進入細胞的路徑與SARS冠狀病毒一樣，即通過人類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II（ACE2）細胞受體。

《自然》當天同時上線了兩篇新冠病毒相關論文，除石正麗團隊外，另一篇為中國疾控中心傳染病預防控制所研究員、上海市（復旦大學附屬）公共衛(wèi)生臨床中心兼職教授張永振等人完成的另一篇成果。

新冠病毒2年前已出現(xiàn)？其實感染的是豬

新型冠狀病毒從哪來？什么時候開始感染人？這些問題出現(xiàn)科學定論之前，社交媒體的猜測已經(jīng)先行一步。石正麗等人2018年發(fā)表的一篇論文成為網(wǎng)友猜測的“依據(jù)”之一，認為早在2年前就已經(jīng)出現(xiàn)。

2018年4月5日，《自然》在線發(fā)表了一項研究，該研究的通訊作者除武漢石正麗外，還包括杜克-新加坡國立大學醫(yī)學院新發(fā)突發(fā)傳染病研究所所長王林發(fā)、美國生態(tài)健康聯(lián)盟（EcoHealth Alliance）主席Peter Daszak、軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所童貽剛、華中農(nóng)業(yè)大學動物科學學院馬靜云。澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者曾詳細報道了該成果，當時的確發(fā)現(xiàn)另一種全新的冠狀病毒，但并非此次的新冠病毒。

這篇論文的線索是，2016年10月28日起，廣東清遠的一處養(yǎng)豬場開始爆發(fā)致命的豬疫情。該地距離2002年首例SARS爆發(fā)地廣東佛山僅100多公里。

研究團隊最后破解了這場豬疫情為豬急性腹瀉綜合征（SADS），致病的SADS冠狀病毒或為一種全新的冠狀病毒。

患病仔豬小腸中收集到的SADS冠狀病毒基因和HKU2冠狀病毒有95%的序列一致性，HKU2首先發(fā)現(xiàn)于香港和廣東的中華菊頭蝠中，不過兩者刺突蛋白基因序列的一致性僅86%。

論文的并列第一作者、中科院武漢病毒研究所研究員周鵬彼時在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）采訪時表示，“冠狀病毒都是用刺突蛋白（spike protein）來入侵細胞，就像‘鑰匙’和‘鎖’一樣，它依賴于刺突蛋白和細胞表面的受體結(jié)合，然后才能進入細胞，成功感染，但如果這個刺突蛋白變異很大的話，它就不能利用受體了?！?/p>

周鵬當時強調(diào)，“基于這樣的原因，86%一致性這樣的數(shù)據(jù)，我們認為SADS冠狀病毒和 HKU2冠狀病毒關系還不是最直接的。我們之前有做SARS經(jīng)驗，最終發(fā)現(xiàn)和SARS的刺突蛋白一致性達到97%、98%這個樣子，才能夠直接利用人的受體，感染成功?！?/p>

基于上述原因，研究團隊繼續(xù)尋找來源，篩選了團隊在2013年至2016年從廣東省的7個不同地點采集的591個蝙蝠肛門拭子。其中58（9.8%）個蝙蝠肛門拭子樣本顯示出陽性，且都來源于中華菊頭蝠。高通量測序則得出，這種來源于中華菊頭蝠中的冠狀病毒（暫時稱“SADSr冠狀病毒”）和SADS冠狀病毒在大?。?7.2kb）上近似，總體序列一致性在96%-98%之間。更重要的是，兩者刺突蛋白（樣本分別為162149和141388）的序列一致性超過了98%。

周鵬當時提到，“我們目前的結(jié)論是，后來在蝙蝠中發(fā)現(xiàn)SADSr冠狀病毒可能是病豬中發(fā)現(xiàn)的這個新病毒SADS冠狀病毒的祖先，但同樣直接來源于蝙蝠中的HKU2冠狀病毒和SADSr冠狀病毒可能來源于一個祖先?！?/p>

研究團隊當時在論文中還將SADS和SARS聯(lián)系在了一起。兩者起源地不遠、源頭均為菊頭蝠，而且“在實際操作中，我們發(fā)現(xiàn)在同一只菊頭蝠中同時攜帶了SARS樣冠狀病毒和這次豬病的病毒。而冠狀病毒重組很厲害，就像搭積木一樣，我的模塊放在你那里，你的模塊放在我這里，說不定將來重組成什么?！?/p>

不過，不同于SARS的是，研究團隊新發(fā)現(xiàn)的SADS冠狀病毒截至論文發(fā)表時并未發(fā)現(xiàn)會致人死亡。

論文中當時提到，為調(diào)查可能存在的人畜傳播，研究團隊用抗體檢測方法分析了35名近距離接觸病豬的養(yǎng)豬場工作人員的血清樣本，結(jié)果沒有人呈SADS冠狀病毒陽性。

值得一提的是，周鵬接受采訪時同樣提到冠狀病毒“善于重組”，這就暗示SARS樣冠狀病毒和這次豬病的病毒或有發(fā)生重組的幾率?！熬凸跔畈《镜闹亟M歷史來說，完全有這種可能。并且如果是在同一只蝙蝠中或是在同一個山洞里的蝙蝠同時攜帶兩種病毒，也會增加重組的可能性?！?/p>

石正麗當時也表示，“通過這項工作想提示一下，無論是養(yǎng)殖業(yè)還是公共衛(wèi)生，我們都要提前去預防由這些野生動物傳到人類社會的這些病原。其實這些病原在自然界是長期存在的，只要我們對這些病原進行早期的隔離、預防，或是早期診斷技術，是完全可以避免這樣的傳染病大規(guī)模爆發(fā)的?！?/p>

她提到，“尤其在SARS爆發(fā)以后，我們國家、包括全球，大家都有一個共識，希望把新發(fā)傳染病的戰(zhàn)線往前移?！?/p>

實際上，包括石正麗等團隊在內(nèi)的病毒學家們，他們歷年的學術論文，不僅體現(xiàn)出在馬不停蹄應對各地新發(fā)的傳染病，也體現(xiàn)出他們試圖找出更多關于病毒的規(guī)律，為下一場未知的疫情做準備。盡管這樣的準備在實戰(zhàn)時往往被認為收獲甚微，因為病毒的“狡猾性”至今讓人類處于下風。

印度論文稱病毒是人為拼接并有HIV病毒片段，遭同行惡評已撤稿

如果說“新冠病毒早就出現(xiàn)”的猜測只是出于部分沒有專業(yè)知識的群體，那么生物預印本網(wǎng)站 bioRxiv在1月31日上線的一篇論文則引發(fā)了一波學術界討論。

bioRxiv是一個免費的在線檔案和分發(fā)服務，用于生命科學中未經(jīng)發(fā)表的預印本，由非營利性的知名研究實驗室——美國冷泉港實驗室（CSHL）運營。一般而言，預印本是科研論文的完成草稿，由作者上傳到公開的資料庫，如果論文后續(xù)還有經(jīng)過修改，也可以繼續(xù)上傳，但舊的版本會繼續(xù)存在，在預印本發(fā)表后的論文依然可以向期刊投稿。

值得注意的是，bioRxiv在線發(fā)布預印本之前，文章不經(jīng)過同行評審、編輯或排版。

這篇論文出自印度德里大學和印度理工學院的研究團隊，他們對比了新冠病毒和SARS的刺突蛋白序列，發(fā)現(xiàn)新冠病毒的刺突蛋白比SARS病毒的同源蛋白上多出來了4個獨立的短肽段（6-12個氨基酸左右）。作者由此指出，多出來的4個短肽段是新冠病毒獨有的，其他冠狀病毒沒有。

在數(shù)據(jù)庫中比對搜索之后進而得出結(jié)論：這4段多出來的短肽段和HIV-1中的gp120和Gag蛋白高度相似。作者認為這一切并非偶然，通過一些結(jié)構3D模擬，他們猜測這些多出來的短肽段可能對新型冠狀病毒與其受體的結(jié)合有關。

尤其引發(fā)外界猜疑的是，印度團隊在論文摘要中指出“這不太可能在自然界偶然發(fā)生”，在結(jié)論部分再次寫道，“新冠病毒棘突蛋白與HIV-1 gp120和Gag蛋白不尋常的相似性不太可能是偶然現(xiàn)象”。

這篇論文令外界的一些陰謀論者直接認為新冠病毒“源自實驗室”。

但這篇文章很快被其他專業(yè)學者批駁。美國華盛頓大學醫(yī)學系和基因組科學系副教授、Fred Hutchinson癌癥研究中心生物信息學專家Trevor Bedford在推特上公布了自己重復比對的結(jié)果，他確認這些短插入序列確實存在于新冠病毒中，但是這些插入序列與相當多物種的序列都能匹配，其中大部分甚至不是病毒。印度學者聲稱獨有的HIV病毒蛋白根本不在序列對比排名的前列。

華中科技大學生命科學與技術學院生物醫(yī)學工程系教授薛宇在接受澎湃新聞記者（www.nxos.com.cn）采訪時表示，他不認為新冠病毒來源于實驗室。2月5日下午，薛宇在科學網(wǎng)博客上也詳細闡述了其個人觀點。

薛宇認為，在各種各樣的質(zhì)疑新冠病毒可能源自實驗室的文章，水準最高的是美國純凈和應用知識研究所（Institute for Pure and Applied Knowledge, IPAK）的創(chuàng)立者及首席執(zhí)行官Dr. James Lyons-Weiler在網(wǎng)上貼的兩篇英文的技術貼。

薛宇稱，“他猜測源自實驗室，最主要的證據(jù)是發(fā)現(xiàn)了一段僅在新冠病毒中存在，而其他病毒中不存在的長度為1378bp的插入片段，也就是他定義的INS1378。他后面所有的推測，都基于這個前提?！?/p>

“我做的事情，是把他提供的這段序列提交到數(shù)據(jù)庫里，發(fā)現(xiàn)INS1378在許多的冠狀病毒里都存在相似片段，那就表明這段序列不是新冠專屬的，James根據(jù)這個片段做得所有推測就都不成立了。”薛宇表示。

薛宇還著重提到一點，如果新冠病毒源自實驗室泄漏的RaTG13，這個泄漏事件應當至少在6.6年之前，且野外必須能夠找到大量的、介于2019-nCoV和BatCoV RaTG13之間，且與2019-nCoV具有更高相似度的病毒菌株。

當然，也有人提出實驗室培養(yǎng)條件下或會加快病毒突變速率。薛宇對澎湃新聞再次強調(diào)，“關于新冠病毒的突變速率，比較嚴謹?shù)墓浪慵s為我使用的突變速率的1/3，所以我已經(jīng)盡可能高估新冠的突變速率，就是防止別人在這個地方做文章。”

他還表示：需要注意的是，目前的分析表明，2019-nCoV的進化速率比較低，有研究者估算2019-nCoV的突變率是2.067×10^-4個堿基/位點/年（http://virological.org/t/temporal-signal-and-the-evolutionary-rate-of-2019-n-cov-using-47-genomes-collected-by-feb-01-2020/379），換算之后大約是每年全基因組6個堿基突變，遠比我假設的突變率要低。另外，也有學者使用不同的模型，估算2019-nCoV的突變速率約為0.42 x 10^-3 – 1.89 x 10^-3，這個數(shù)字也比我使用的要小。因此，我們估算2019-nCoV每年大約突變90個堿基位點，這個數(shù)字可以認為是上限。

美國得克薩斯州立大學圣安東尼奧醫(yī)學中心微生物和免疫系終身教授項焰在一份評論中也指出，結(jié)合其他冠狀病毒的假定突變率估計，RaTG13和nCoV-2019這兩種病毒可能在25到65年前有一個共同的祖先。

值得一提的是，前述印度團隊已撤下了上述引發(fā)風波的論文。論文的作者之一在BioRxiv平臺上留言稱：這是初始研究。我們無意于為陰謀論提供原材料。盡管我們尊重科研同行在BioRxiv及其他地方的批評與評論，但這個故事已經(jīng)在社交平臺和新聞媒體上以不同的方式闡釋和分享了。為避免在世界范圍內(nèi)造成進一步的誤解和混亂，我們決定撤回預印本，并在重新分析后提交修正版。

石正麗本人在2月2日發(fā)布的那條朋友圈也特地提到，“印度學者已經(jīng)決定撤回這篇預印本文章”。

研制SARS轉(zhuǎn)基因病毒？石正麗只是第14作者，實驗在美國進行

圍繞石正麗實驗室是“病毒源頭”的“依據(jù)”之一還包括其2015年11月參與發(fā)表在《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）上的另一篇論文。

這篇論文中，研究團隊選取了與SARS冠狀病毒序列最接近的蝙蝠冠狀病毒SHC014毒株來進行病毒改造，隨后用于一系列研究。

正如前述周鵬所說，冠狀病毒感染人的主要“鑰匙”刺突蛋白能否利用受體ACE2取決于其是否進化變異到能感染人的能力。同樣，雖然SHC014冠狀病毒與SARS冠狀病毒同源性很高，但SHC014棘突蛋白與SARS的序列不同，因而據(jù)推斷其不能感染人的細胞。

研究團隊對SARS冠狀病毒使用反向遺傳學系統(tǒng)，生成并鑒定除了一種小鼠適應的SARS冠狀病毒骨架中表達SHC014刺突蛋白的嵌合病毒。反向遺傳學是通過定點突變某基因，研究其表型來確定該基因的功能的遺傳學研究方法。

結(jié)果表明，在SARS冠狀病毒骨架中編碼SHC014刺突蛋白的2b組病毒可以有效利用SARS受體ACE2的多個直系同源物，在原代人呼吸道細胞中有效增殖。

通過感染小鼠模型的動物實驗，研究團隊發(fā)現(xiàn)，SARS病毒和改造后的嵌合病毒表現(xiàn)出了明顯差異。SARS病毒很快引起小鼠體重下降，并在感染后的4天死亡。而在相同病毒滴度條件下（104 PFU），SHC014-MA15雖然能引起小鼠體重下降，但并不致死。和SARS病毒相比，嵌合病毒對呼吸道的感染也遠比SARS弱。這說明改造后的SARS病毒毒力下降了很多。

另外，對于ACE2缺失的小鼠，改造后的SARS病毒無法誘發(fā)任何癥狀，這說明ACE2對于SARS病毒的感染是必須的。

論文內(nèi)容明確之后，武漢病毒所的石正麗研究員具體負責了哪些工作？實際上，該論文共有15名作者，石正麗排在第14位，且非通訊作者。

論文最后的“作者貢獻”部分明確了個人分工，石正麗僅提供了SHC014棘突蛋白序列，并未參與實驗或撰寫論文。

除了石正麗以外，中科院武漢病毒研究所的另一名科研人員葛行義負責假型實驗（一種預實驗）。

論文的第一作者、美國得克薩斯大學醫(yī)學分校微生物與免疫學教授Vineet D. Menachery負責設計、協(xié)調(diào)和執(zhí)行實驗，同時完成分析并撰寫手稿，實驗的設計和實施也都是在北卡羅來納大學教堂山分校的實驗室進行。

研究團隊的這項研究曾讓外界質(zhì)疑，改造后的新病毒是否會從實驗室泄漏？《自然》資深記者Declan Butler在2015年撰寫的一篇報道也被截取部分內(nèi)容用以佐證類似質(zhì)疑。例如，法國巴黎巴斯德（Pasteur）研究所的病毒學家Simon Wain Hobson指出，“如果病毒逃脫，那么誰也無法預測它的傳播軌跡?！?/p>

值得注意的是，就目前病毒由人工設計改造的流言，美國羅格斯大學的分子生物學家、瓦克斯曼微生物研究所實驗室主任Richard Ebright在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）采訪時，明確表示反對?！安《疽呀?jīng)完成基因組測序，沒有可靠證據(jù)表明該病毒是人工設計的?！?/p>

不過，他說目前也不能排除疫情通過實驗室事故進入人群的可能性。

對于人為泄漏這一點，項焰在前述評論中也指出，RaTG13是石正麗他們幾年前在云南省的蝙蝠中檢測到的，但他們在此之前并沒有 RaTG13 的活病毒和全序列。他認為，2019-nCoV是一個從來沒見過的新病毒，在實驗室目前也沒有和2019-nCoV最接近的蝙蝠冠狀病毒RaTG13的活病毒，說2019-nCoV是實驗室泄漏出來的是沒有根據(jù)的。

而石正麗本人在回應財新網(wǎng)時則表示，“陰謀論者不相信科學。我希望國家專業(yè)部門來調(diào)查，給我們一個清白。”

實際上，前述病毒學家Hobson被認為是站在病毒“功能獲得性研究”（GOF）的批評陣營。所謂的病毒“功能獲得性研究”是指在實驗室中增加病原體的毒力、易傳播性或宿主范圍，以研究病毒的特性及評估新興傳染病。這一研究方法在美國科學家中褒貶不一。

Ebright也持類似觀點，他表示美國和中國在蝙蝠冠狀病毒監(jiān)測和蝙蝠冠狀病毒功能獲得研究上花費了數(shù)百萬美元，“如果這些研究資金被用于開發(fā)冠狀病毒疫苗和抗病毒藥物，而不是被錯誤地用于監(jiān)測冠狀病毒和功能獲得性研究，那么現(xiàn)在就有可能有疫苗或抗病毒藥物來應對當前的疫情?！?/p>

不過，上述發(fā)表在《自然-醫(yī)學》上的這篇論文在最后部分也特別指出，必須注意該研究進行的背景：美國政府強制暫停了“功能獲得性研究”，但嵌合病毒如SHC014-MA15的產(chǎn)生預計不會增加致病性。2013年10月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）暫停了對所有此類研究的資助，但上述實驗始于禁令之前，NIH也認為該實驗的風險并沒有達到令其暫停的程度，允許其在該機構審查期間繼續(xù)進行，最后得以發(fā)表。

對于該論文的目的，摘要部分即明確提到，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸系統(tǒng)綜合征（MERS-CoV）的出現(xiàn)，突顯了病毒跨物種傳播事件的威脅，更是導致了疫情在人類社會中暴發(fā)。研究者研究了目前在中華菊頭蝠中流行的SARS樣病毒SHC014-CoV成為人類疾病的潛在可能。