每天，我們的大腦都在上演一場精密的“交通調(diào)控”：興奮性神經(jīng)元踩下油門，抑制性神經(jīng)元負責剎車，多巴胺神經(jīng)元參與獎賞、運動與動機調(diào)節(jié)，5-羥色胺系統(tǒng)影響情緒與幸福感……一旦這些系統(tǒng)失衡，便可能引發(fā)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

▲王國昊（左一）指導學生實驗

在中國科學院昆明動物研究所（以下簡稱“昆明動物所”），王國昊研究員正帶領(lǐng)團隊，試圖讀懂大腦的這套“交通信號系統(tǒng)”，探索腦神經(jīng)疾病遺傳機制中的奧秘，尋求其間的平衡術(shù)，最終推動基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化。

從腫瘤到大腦

在王國昊的科研“版圖”上，“脂質(zhì)過氧化”是一個關(guān)鍵詞。

脂質(zhì)過氧化是指細胞膜中的多不飽和脂肪酸在活性氧（ROS）作用下發(fā)生氧化反應，生成一類不穩(wěn)定產(chǎn)物，如丙二醛（MDA）和4-羥基壬烯醛（4-HNE）等，是氧化應激的重要標志。這些分子可破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，誘導蛋白和DNA損傷，激活炎癥反應，最終導致細胞死亡并引發(fā)功能障礙。

“腫瘤干細胞對過氧化脂質(zhì)產(chǎn)物很敏感，從一定程度上講，過氧化脂質(zhì)產(chǎn)物能夠殺死腫瘤干細胞，進而抑制腫瘤發(fā)生與發(fā)展?！蓖鯂徽f。2017年進入美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）國家癌癥研究所后，他就在侯憲玉教授的指導下，延續(xù)研究實驗室前期發(fā)現(xiàn)的小GTP酶ADP-核糖基化因子1（ARF1），圍繞ARF1開展研究。ARF1是調(diào)控脂質(zhì)代謝、線粒體功能、囊泡運輸及膜信號轉(zhuǎn)導的重要分子，其功能具有明顯的組織和亞細胞定位特異性。通過構(gòu)建ARF1條件性敲除小鼠模型，團隊發(fā)現(xiàn)ARF1對腫瘤干細胞的生存至關(guān)重要。然而，在進一步研究中，一個出人意料的現(xiàn)象出現(xiàn)了：ARF1缺失導致脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物積累，同時對神經(jīng)元產(chǎn)生嚴重損傷，誘發(fā)神經(jīng)退行性改變。這一發(fā)現(xiàn)與他博士期間在李曉江教授指導下積累的神經(jīng)退行性疾病研究經(jīng)驗不謀而合。在此基礎(chǔ)上，他開始系統(tǒng)探索脂質(zhì)過氧化與神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)系。2020年進入NIH國家神經(jīng)疾病與中風研究所陸偉教授團隊后，這一方向得到進一步深入。

在成年小鼠全身進行條件敲除ARF1后，這些小鼠出現(xiàn)了神經(jīng)退行性疾病的表型。隨著多次重復實驗，他確定這不是意外，當敲除ARF1以后，小鼠就會隨著時間的延長，出現(xiàn)體重降低、后肢運動緩慢、步伐紊亂、肌肉萎縮、顫抖、嗜睡等現(xiàn)象，最終因為無法自主進食與飲水而死亡。經(jīng)過四五年的研究，他證明神經(jīng)元特異敲除ARF1后，會導致神經(jīng)元中過氧化脂質(zhì)累積，神經(jīng)元釋放過氧化脂質(zhì)到小膠質(zhì)細胞，并激活小膠質(zhì)細胞內(nèi)的NLRP3炎癥體；敲除NLRP3蛋白相關(guān)的炎癥小體，則可抑制ARF1誘導的神經(jīng)元脫髓鞘和神經(jīng)退行性病變。不僅如此，他們還從NIH腦庫中獲得多發(fā)性硬化和肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥捐贈的小腦、腦干和脊髓樣品，通過切片免疫組化染色和蛋白質(zhì)印記法進行對比研究，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化和肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥患者也存在ARF1蛋白表達下降和NLRP3炎癥體激活的病理現(xiàn)象。這與國際上其他研究組報道的阿爾茨海默病病人中存在NLRP3炎癥體激活的現(xiàn)象類似。2021年11月，相關(guān)研究在《自然·衰老》上發(fā)表，王國昊為該文章的第一作者和并列通訊作者。

“腫瘤干細胞依賴脂質(zhì)供能維持其干性，但大腦中的過氧化脂質(zhì)過載卻成為神經(jīng)退行性病變的推手。就像坐在一個蹺蹺板上，一頭按下去，另一頭就起來了，我們得想辦法把它平衡好?！蓖鯂徽f。這幾年，他一直在思考如何能開發(fā)出“更精準、更靶向的方法”，使其在治療神經(jīng)退行性疾病時只作用于大腦，不會影響其他器官，而這還需要一定的時間去探索。

尋找成癮開關(guān)

如果說ARF1揭示的是脂質(zhì)代謝失衡如何將神經(jīng)元推向退行性病變，那么另一個神秘的跨膜蛋白則指向了神經(jīng)系統(tǒng)另一類常見疾病——酒精成癮行為。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全球約有4億人，約占15歲及以上人口的7%，患有酒精使用障礙。其中，2.09億人，約占全球成年人口的3.7%，患有酒精依賴癥。更嚴重的是，每年有近300萬人死于酒精使用。酒精濫用，已經(jīng)成為僅次于心腦血管疾病和惡性腫瘤的世界公共衛(wèi)生問題，給社會帶來了沉重的負擔。然而，酒精作用于大腦神經(jīng)元的分子機制，尤其是其產(chǎn)生的抗焦慮和鎮(zhèn)靜/催眠效應，長期以來都是一個謎。

“酒精在大腦中的主要作用靶點之一是參與調(diào)控抑制性突觸傳遞的γ-氨基丁酸（GABA）受體?！蓖鯂槐硎?，酒精作為部分激動劑會增強γ-氨基丁酸A型受體（GABAA Rs）的功能，還可以調(diào)節(jié)多巴胺獎賞環(huán)路。“其中，GABAA受體最受關(guān)注，它在酒精急性和長期效應中呈現(xiàn)出明顯的作用?！?/p>

在NIH國家神經(jīng)疾病與中風研究所工作期間，王國昊在合作導師陸偉教授及實驗室其他成員的協(xié)助下，從長期酗酒患者的大腦組織入手，研究膜蛋白在酒精成癮患者大腦中是如何變化的。他們從NIH腦庫中獲得6個正常人和6個酗酒者的大腦海馬組織樣本，并通過對人類大腦海馬膜蛋白進行分離純化和定量質(zhì)譜學分析，找到一系列在表達水平上有變化的膜蛋白，最終發(fā)現(xiàn)了一個此前未被表征的跨膜蛋白——TMEM132B。這個蛋白在酒精成癮患者的死后腦組織中的表達呈現(xiàn)出顯著下調(diào)的特征。

對整個團隊來說，這像是發(fā)現(xiàn)了一個新大陸。在十字迷宮實驗中，當他們給野生型和TMEM132B基因敲除小鼠注射低劑量酒精后，這些TMEM132B基因敲除小鼠在十字架開放區(qū)的活動次數(shù)明顯減少；而注射醉酒劑量的酒精時，這些小鼠更不容易醉酒。而且，相比野生型小鼠，TMEM132B基因敲除小鼠在注射等劑量的酒精后，其達到失去知覺狀態(tài)時所需要的時間更久，從失去知覺中蘇醒過來的時間也更短。敲除TMEM132B基因的小鼠，在訓練一周后，飲酒量明顯超過對照組的野生小鼠，也會有更嚴重的酗酒行為。這意味著，TMEM132B是調(diào)控酒精作用的關(guān)鍵分子開關(guān)，它能參與感受酒精調(diào)節(jié)GABAA受體的生理功能，TMEN132B蛋白能夠抑制小鼠的飲酒行為和增強酒精的降焦慮、鎮(zhèn)定和催眠功能。

相關(guān)成果在《細胞》上發(fā)表后，被認為為酒精行為效應分子機制解析提供了新視角，并為臨床治療酒精成癮及新藥研發(fā)提供了新的理論指導。但王國昊卻清醒地指出，這項研究并沒有排除其他神經(jīng)遞質(zhì)及其受體等在調(diào)節(jié)酒精行為效應上的功能，而酒精如何調(diào)控多巴胺神經(jīng)元釋放多巴胺的獎賞行為也值得深入研究。“我們的研究仍存在局限性，未來還有很多可以拓展的空間?！蓖鯂徽f。

新起點，新未來

2025年暑假，王國昊入職中國科學院昆明動物研究所，開啟了科研生涯的新篇章。依托遺傳進化與動物模型全國重點實驗室和模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（靈長類設(shè)施）這兩個國家級大平臺，他致力于構(gòu)建外界環(huán)境因素誘導和遺傳修飾的神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型，并深入研究相關(guān)腦疾病的發(fā)病機制。

“靈長類跟人更近，腦形態(tài)要更相似一些?！蓖鯂唤忉尩?。昆明動物所擁有寶貴的靈長類實驗資源，對于研究復雜的神經(jīng)精神疾病具有不可替代的優(yōu)勢。他希望在更接近人類的模型上，驗證和深化從其他模式生物中得到的發(fā)現(xiàn)，為疾病干預尋找關(guān)鍵靶點。目前，他已經(jīng)組建起一支7人團隊，正在圍繞兩個方向開展研究：一是繼續(xù)深入探究神經(jīng)遞質(zhì)失衡在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，探索開發(fā)相關(guān)治療的可能手段；二是從酒精擴展至尼古丁、檳榔等多物質(zhì)成癮機制研究。“我目前的工作更側(cè)重基礎(chǔ)研究，把基礎(chǔ)搞清楚了，才能找到切實可行的應用方向。不過，我們終究會走向轉(zhuǎn)化，成果落地了，才能真正服務(wù)于社會?！?/p>

作為一位新晉導師，王國昊總是透過學生想起自己的來時路。由于要長年與模式動物打交道，初入科研路時的他要花很多時間去做“鏟屎官”?！翱蒲胁豢偸窍胂笾懈叽笊系臉幼?，很多精力都要花在基礎(chǔ)的、單調(diào)的工作上，如果沒有興趣，很難堅持下來?！蓖鯂徽f。在上海交通大學碩士階段接觸科研時，他在許煜泉、黃顯清老師的指導下從事微生物抗生素吩嗪-1-羧酸(呻嗪霉素)和藤黃綠菌素的合成機制研究；到中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所博士階段，他在李曉江教授教誨下，走進神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域；而后，他又在NIH國家癌癥研究所、神經(jīng)疾病與中風研究所得到侯憲玉、陸偉兩位導師的教導，科研體系也越發(fā)精進成熟?！皩焸兘虝宋沂裁词强蒲?，引領(lǐng)我完成了方向上的跨越，也讓我有了更多的視野和探索的空間?！?/p>

從微生物代謝到神經(jīng)退行性疾病，再到腫瘤干細胞和成癮機制研究，這條跨越多個領(lǐng)域的科研路徑，也讓他更加堅定：“只要保持好奇心和探索欲，就一定能不斷發(fā)現(xiàn)新的問題與答案?！痹诶ッ鲃游锼@個大家庭，他相信團隊內(nèi)團結(jié)協(xié)作、努力奮斗，并積極與他人合作，未來將會更美好。