近日，南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental&Clinical Cancer Research》上發(fā)表了題為“Ferrodoxin 1 (FDX1) drives paclitaxel resistance in ovarian cancer via copper metabolism and ULK1/ATG13-mediated autophagy: overcome by pH/ROS-responsive PPD/PDP@si-FDX1 nanomicelles”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)FDX1 過(guò)表達(dá)會(huì)提高細(xì)胞內(nèi)銅含量，激活 ULK1/ATG13 自噬軸，并增強(qiáng)紫杉醇耐藥性；沉默 FDX1 則可逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。銅螯合劑或 ULK1 抑制可模擬 FDX1 沉默的效果。PPD/PDP@si-FDX1 表現(xiàn)出 pH/ROS 響應(yīng)性腫瘤蓄積，并增強(qiáng)了 si-FDX1 的遞送。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，它顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并恢復(fù)紫杉醇敏感性，優(yōu)于游離的 si-FDX1。FDX1 通過(guò)銅依賴的 ULK1/ATG13 激活驅(qū)動(dòng) TAX 耐藥性；PPD/PDP@si-FDX1 納米膠束有效逆轉(zhuǎn)耐藥性，為卵巢癌治療提供了一種有前景的策略。

卵巢癌：現(xiàn)狀、治療困境與紫杉醇耐藥性挑戰(zhàn)

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卵巢癌（OC）是女性生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球每年有成千上萬(wàn)的新發(fā)病例。它約占所有女性癌癥的 3.7%，占癌癥相關(guān)死亡的 4.7%。盡管近年來(lái)早期篩查和診斷技術(shù)有所進(jìn)步，但由于早期癥狀不明顯，卵巢癌往往在晚期才被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致大多數(shù)患者預(yù)后不良。卵巢癌的主要治療方法是手術(shù)切除和化療，紫杉醇（TAX）是首選的化療藥物。紫杉醇通過(guò)穩(wěn)定微管蛋白聚合發(fā)揮抗腫瘤作用，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖。然而，對(duì)紫杉醇的耐藥性是臨床上的一個(gè)重大挑戰(zhàn)，導(dǎo)致治療效果不佳和預(yù)后惡化。紫杉醇耐藥性已成為卵巢癌治療的一個(gè)重要障礙，這凸顯了闡明其機(jī)制和開(kāi)發(fā)新方法以提高治療效果的重要性。

PPD/PDP@si-FDX1 在體內(nèi)表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗腫瘤功效

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研究人員通過(guò)不同治療組腫瘤組織的 H&E 和 TUNEL 染色進(jìn)一步評(píng)估了 PPD/PDP@si-FDX1 納米膠束的體內(nèi)抗腫瘤性能。生理鹽水組和 PPD/PDP 組之間未檢測(cè)到明顯的組織病理學(xué)差異，證實(shí)了載體的生物安全性。相比之下，si-FDX1 和 PPD/PDP@si-FDX1 治療均誘導(dǎo)了不同程度的腫瘤壞死和細(xì)胞凋亡，其中 PPD/PDP@si-FDX1 組的效果最為顯著。這些結(jié)果表明，PPD/PDP 膠束顯著提高了藥物的遞送效率和生物利用度。沉默 FDX1 進(jìn)一步增強(qiáng)了 TAX 的抗腫瘤效果并降低了其耐藥性?？傮w而言，PPD/PDP@si-FDX1 納米系統(tǒng)在體內(nèi)表現(xiàn)出卓越的抗腫瘤功效。

通過(guò)免疫熒光和 WB 分析，以及對(duì)腫瘤組織中自噬相關(guān)蛋白表達(dá)和銅離子水平的測(cè)定，進(jìn)一步驗(yàn)證了 PPD/PDP@si-FDX1 在體內(nèi)的沉默效果。與生理鹽水組相比，si-FDX1 和 PPD/PDP@si-FDX1 治療組均表現(xiàn)出 FDX1、P-ULK1、P-ATG13 和 LC3B-II/I 的顯著下調(diào)，同時(shí) P62 顯著上調(diào)。si-FDX1 和 PPD/PDP@si-FDX1 組的銅死亡水平均顯著降低。這些發(fā)現(xiàn)與體外結(jié)果一致，并證實(shí)了 PPD/PDP@si-FDX1 的抗腫瘤活性與通過(guò) ULK1–ATG13 信號(hào)軸介導(dǎo)的銅調(diào)節(jié)和自噬抑制密切相關(guān)。與 si-FDX1 組相比，PPD/PDP@si-FDX1 治療組 FDX1、P-ULK1、P-ATG13 和 LC3B-II/I 的下調(diào)更為顯著，同時(shí) P62 表達(dá)顯著增加。此外，該組的銅死亡水平進(jìn)一步下降。這些結(jié)果共同表明，PPD/PDP 納米系統(tǒng)提高了 si-FDX1 的生物利用度和沉默效率，從而更有效地抑制了自噬和銅誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。

PPD/PDP@si-FDX1 的體內(nèi)抗腫瘤活性

研究意義

03

這些研究結(jié)果凸顯了 FDX1 作為潛在治療靶點(diǎn)的重要性，并證明了基于納米技術(shù)的 siRNA 遞送系統(tǒng)在克服卵巢癌耐藥性方面的前景。

參考資料：

https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-025-03589-z

原標(biāo)題：《有效逆轉(zhuǎn)耐藥！南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院發(fā)文：有前景的卵巢癌治療策略》

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