——上海交大、南醫(yī)大、安醫(yī)大等團(tuán)隊(duì)合作研究，揭示精子細(xì)胞變形背后的“翻譯開關(guān)”，該機(jī)制異?？赡軐?dǎo)致弱精、畸精，并意外在胃癌中發(fā)現(xiàn)其“活躍”身影。

你是否想過，一個(gè)成熟的、善于奔跑的精子，是如何從一顆“圓潤”的細(xì)胞“變形”而來的？這個(gè)被稱為“精子變形”的過程一旦出錯(cuò)，就可能導(dǎo)致精子活力弱、形態(tài)畸形，是男性不育（弱畸形精子癥）的重要原因之一。近日，中國科學(xué)家的一項(xiàng)研究，首次系統(tǒng)揭示了驅(qū)動(dòng)這場精密“變形記”的底層核心機(jī)制，為理解相關(guān)不育癥帶來了全新突破。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院（上海市第一人民醫(yī)院）賀小進(jìn)團(tuán)隊(duì)、南京醫(yī)科大學(xué)劉明兮團(tuán)隊(duì)、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院曹云霞/花榮團(tuán)隊(duì)等多團(tuán)隊(duì)合作完成的研究，發(fā)表在《科學(xué)通報(bào)》（Science Bulletin）上。研究回答了一個(gè)根本問題：在精子變形后期，細(xì)胞已經(jīng)幾乎不再生產(chǎn)新的“設(shè)計(jì)圖”（mRNA），那構(gòu)建精子獨(dú)特形態(tài)所需的各類“零件”（蛋白質(zhì)），是如何被準(zhǔn)時(shí)、精準(zhǔn)制造出來的？

“沉默”中的建設(shè)：生命藍(lán)圖的精準(zhǔn)調(diào)用

精子的成熟，尤其從“圓形”變“長形”的階段，是一場極度縝密的“靜默施工”。此時(shí)，細(xì)胞核開始濃縮，為輕裝上陣做準(zhǔn)備，就像施工現(xiàn)場不再接收新的圖紙。但是，施工并未停止——精子需要甩掉多余的細(xì)胞質(zhì)、構(gòu)建動(dòng)力部件“線粒體鞘”、最終整形并釋放。這些關(guān)鍵步驟，都急需大量特定的蛋白質(zhì)。

難題來了：沒有新圖紙，如何蓋新房？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，答案在于“調(diào)用庫存”。細(xì)胞早前已備好了一批關(guān)鍵的“設(shè)計(jì)藍(lán)圖”（儲(chǔ)存mRNA），它們像被封印的秘籍，需要在特定時(shí)刻被激活、投入生產(chǎn)。這項(xiàng)研究的突破，就在于找到了那個(gè)掌管“激活開關(guān)”的關(guān)鍵角色及其工作原理。

關(guān)鍵“質(zhì)檢員”：MEX3D蛋白與它的“垃圾回收車”

研究團(tuán)隊(duì)鎖定了一個(gè)名為 MEX3D? 的核心蛋白。它就像是生產(chǎn)線上的“質(zhì)檢員兼調(diào)度員”，在精子變形后期開始活躍。它的核心任務(wù)是：清除障礙，啟動(dòng)生產(chǎn)。

原來，那些儲(chǔ)存的“設(shè)計(jì)藍(lán)圖”（mRNA）并非單獨(dú)存在，而是與一些抑制性的“封條蛋白”（抑制性RNA結(jié)合蛋白）捆綁在一起，使其處于沉默狀態(tài)。MEX3D蛋白擁有一項(xiàng)特殊技能——它能給這些“封條蛋白”貼上特定的“泛素化”標(biāo)簽，標(biāo)記為“待處理垃圾”。

緊接著，另一位名為 HIP1? 的合作伙伴登場，它負(fù)責(zé)識(shí)別這些標(biāo)簽，并將被標(biāo)記的“封條蛋白”連同藍(lán)圖一起，送入一個(gè)名為 MXLV? 的特殊“垃圾回收車”（囊泡結(jié)構(gòu)）中。這輛“回收車”會(huì)將垃圾運(yùn)往細(xì)胞的“回收站”（溶酶體）進(jìn)行銷毀。

一旦“封條”被清除，原本被束縛的“設(shè)計(jì)藍(lán)圖”（mRNA）便獲得自由，即刻被送到蛋白質(zhì)合成工廠（核糖體），開始大量生產(chǎn)精子變形所必需的蛋白質(zhì)，如TNP1、SPEM1等。整個(gè)“清除封條-激活翻譯”的過程，被研究者形象地稱為 MX-H（MEX3D-HIP1）囊泡通路。

機(jī)制失靈：連接“弱畸形精子癥”的可能病因

當(dāng)研究者在小鼠模型中敲除 Mex3d基因，模擬“質(zhì)檢員”缺席時(shí)，一系列嚴(yán)重的后果出現(xiàn)了：精子變形所需的關(guān)鍵蛋白合成大幅減少，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)去除異常、線粒體鞘發(fā)育不良、精子釋放失敗，最終產(chǎn)生大量活力低下、形態(tài)畸形的精子。這直接模擬了臨床上“弱畸形精子癥”的多種表型。這項(xiàng)研究從分子層面揭示，MX-H通路的功能障礙，可能是導(dǎo)致精子成熟停滯、形態(tài)異常的重要機(jī)制之一。這為未來從“翻譯激活”環(huán)節(jié)探尋男性不育的診斷標(biāo)志物或干預(yù)靶點(diǎn)，開辟了全新的方向。

意外發(fā)現(xiàn)：生命早期機(jī)制，竟被癌細(xì)胞“劫持”

更有趣的是，這個(gè)本應(yīng)專屬于生殖細(xì)胞、服務(wù)于生命起源的精密機(jī)制，卻在另一種疾病中異?；钴S——胃癌。研究發(fā)現(xiàn)，MEX3D在胃癌組織中表達(dá)顯著升高。當(dāng)在胃癌細(xì)胞中降低MEX3D，癌細(xì)胞的增殖和發(fā)展會(huì)受到抑制。

這提示，癌細(xì)胞可能“劫持”了這套高效的生產(chǎn)線激活系統(tǒng)，來滿足自身瘋狂生長對(duì)蛋白質(zhì)的貪婪需求。這一意外關(guān)聯(lián)，不僅展現(xiàn)了基礎(chǔ)研究的廣闊價(jià)值，也為胃癌等癌癥的治療提供了潛在的干預(yù)新思路。

總而言之，這項(xiàng)研究像一部分子級(jí)別的“變形記”紀(jì)錄片，向我們展示了：

1.核心機(jī)制：發(fā)現(xiàn)了精子成熟晚期激活蛋白質(zhì)合成的MX-H囊泡通路，即通過“垃圾回收”方式特異性清除翻譯抑制因子。

2.疾病關(guān)聯(lián)：該通路失常會(huì)直接導(dǎo)致弱精、畸精等表型，為理解男性不育提供了全新的分子視角。

3.跨疾病價(jià)值：該機(jī)制在胃癌中異常激活，體現(xiàn)了生命基礎(chǔ)原理在發(fā)育與疾病中的雙重作用。

該研究不僅解答了生殖生物學(xué)的一個(gè)長期疑問，更架起了一座連接基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)與臨床疾?。ú挥Y、癌癥）的橋梁，為未來的診斷和治療策略開發(fā)，奠定了重要的科學(xué)基礎(chǔ)。

【 團(tuán)隊(duì)介紹 】

上海市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心全體醫(yī)護(hù)

上海市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心是經(jīng)上海市衛(wèi)健委審批，國家衛(wèi)健委核準(zhǔn)的可以實(shí)施輔助生殖技術(shù)的公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)。學(xué)科成立于2015年，始終堅(jiān)持“以患者為中心”，為求孕人群提供高質(zhì)量、全流程、可及性的助孕診療。中心在賀小進(jìn)教授和李錚教授領(lǐng)導(dǎo)下，匯聚2名博導(dǎo)、6名高級(jí)職稱專家，構(gòu)建“臨床診療—科學(xué)研究—人才培養(yǎng)”平臺(tái)。

技術(shù)方面，中心以疑難病例為導(dǎo)向，圍繞嚴(yán)重男性不育、女性高齡胚胎質(zhì)量低下、卵巢功能減退/POI、反復(fù)種植失敗與反復(fù)ICSI失敗等痛點(diǎn)，形成可復(fù)用的技術(shù)組合：單層精子條鋪法聯(lián)合超高分辨率優(yōu)選顯微注射（SLS-IMSI）、卵子受精前培養(yǎng)技術(shù)、激光打尾精子篩選、極微量精子凍融技術(shù)、睪丸顯微取精；并通過激素精細(xì)管理與促排優(yōu)化提升POI患者結(jié)局，創(chuàng)新“透明帶處理后優(yōu)化囊胚培養(yǎng)技術(shù)”等，依托時(shí)差培養(yǎng)胚胎篩選和規(guī)范化“三代試管”平臺(tái)，構(gòu)建“評(píng)估精準(zhǔn)化、胚胎培養(yǎng)精細(xì)化、臨床干預(yù)系統(tǒng)化”的技術(shù)范式。

在學(xué)術(shù)方面，團(tuán)隊(duì)在配子形成與胚胎早期發(fā)育等領(lǐng)域持續(xù)產(chǎn)出，成果發(fā)表于《Nature Cell Biology》、《Nature Communications》、《Human Reproduction Update》等著名學(xué)術(shù)期刊，牽頭/參與多項(xiàng)中國專家共識(shí)與臨床指南，推進(jìn)規(guī)范化同質(zhì)化。代表性工作包括胚胎表觀遺傳調(diào)控機(jī)制闡釋、男性不育致病基因圖譜拓展、單精子冷凍技術(shù)的優(yōu)化與載體改良，以及人群暴露與男性生育力研究。

面向未來，生殖醫(yī)學(xué)中心將持續(xù)完善診療體系、引進(jìn)新設(shè)備與新技術(shù)，推動(dòng)更多原創(chuàng)技術(shù)在臨床落地，提升累積活產(chǎn)率與母嬰結(jié)局。通過大數(shù)據(jù)與智能化平臺(tái)建設(shè)，強(qiáng)化隨訪管理和人群健康干預(yù)；通過多中心協(xié)作與臨床研究，形成具有競爭力的證據(jù)鏈。我們將一如既往把每一位患者的生命期望放在首位，用持續(xù)創(chuàng)新與溫暖醫(yī)療，成就更多家庭的“生育夢想”。