腫瘤轉(zhuǎn)移是造成癌癥患者死亡的最主要原因，而轉(zhuǎn)移過程中形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的“生態(tài)系統(tǒng)”。20世紀(jì)60年代，免疫學(xué)研究領(lǐng)域就曾提出赫爾斯特羅姆悖論，即腫瘤細(xì)胞周圍存在大量免疫細(xì)胞，但這些免疫細(xì)胞并未有效識別和清除腫瘤細(xì)胞，而是由其持續(xù)生長擴(kuò)散。

針對這一情況，近年來已有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤可以通過遺傳突變“改造”特定微環(huán)境并形成免疫屏障，導(dǎo)致免疫治療療效受限。而為了尋找腫瘤內(nèi)在遺傳突變與轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境特征及免疫治療關(guān)聯(lián)的“源頭”，破解“屏障”形成的機(jī)制，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）王廣川研究團(tuán)隊合作建立一種新型技術(shù)平臺——CLIM-TIME，揭示了腫瘤遺傳突變“改造”微環(huán)境進(jìn)而導(dǎo)致免疫治療耐藥的基本規(guī)律，還成功識別了可顯著提升免疫T細(xì)胞功效發(fā)揮及治療療效的靶點。相關(guān)論文于2026年2月12日在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》。

基因突變塑造的免疫微環(huán)境特征及免疫功能解析。 本文圖片中國科學(xué)院分子細(xì)胞卓越中心供圖

借助 CLIM-TIME 技術(shù)揭示的免疫細(xì)胞空間分布，研究團(tuán)隊將391種常見腫瘤抑癌基因驅(qū)動形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境劃分為7種類型。研究發(fā)現(xiàn)，DNA 損傷修復(fù)的基因缺失形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境中有大量免疫細(xì)胞“入駐”，腫瘤對免疫藥物“敏感”；而另一種導(dǎo)致YAP激活的抑癌基因缺失則會形成“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境，腫瘤對免疫藥物“反應(yīng)遲鈍”，免疫治療療效受限。

為了“喚醒”對免疫藥物“無動于衷”的腫瘤，研究團(tuán)隊以“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境為研究對象，發(fā)現(xiàn)這類微環(huán)境中膠原蛋白的沉積顯著增加。過度沉積的膠原使腫瘤組織結(jié)構(gòu)更加致密，阻礙T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。

靶向LOXL2促進(jìn)CAR-T治療肺轉(zhuǎn)移瘤效果

圍繞如何“攻破”這道屏障，研究團(tuán)隊鎖定了維持微環(huán)境“屏障”結(jié)構(gòu)的一個關(guān)鍵分子——LOXL2（賴氨酸氧化酶樣蛋白2）。抑制LOXL2，可顯著減少腫瘤中的膠原沉積，使被阻擋的T細(xì)胞能夠成功突破“屏障”，順利進(jìn)入腫瘤內(nèi)部進(jìn)行“殺傷”，這一策略在多種小鼠以及人腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移瘤動物模型中都成功增強了免疫治療的抗腫瘤效果。與此同時，團(tuán)隊利用機(jī)器學(xué)習(xí)，找到了決定轉(zhuǎn)移瘤免疫狀態(tài)的因果基因，并構(gòu)建了憑借“30個特征基因”可準(zhǔn)確預(yù)測免疫治療效果的模型。

該研究首次在高通量尺度上建立了“腫瘤內(nèi)在遺傳擾動—微環(huán)境結(jié)構(gòu)—免疫治療效果”之間的因果聯(lián)系，為解析轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥提供了技術(shù)平臺。新發(fā)現(xiàn)的微環(huán)境重塑分子有望為解決轉(zhuǎn)移瘤耐藥難題提供新策略。