·通過恢復(fù)像NAD+穩(wěn)態(tài)這樣的核心生理過程來增強大腦的內(nèi)在韌性，有望成為一種全新的、具有變革潛力的治療策略。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD，俗稱“老年癡呆”）一直被醫(yī)學(xué)界視為一種不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)退行性疾病，患者的記憶與認知能力會或快或慢地持續(xù)下降。目前針對阿爾茨海默病的療法主要以延緩病程為目標(biāo)，但常常效果有限。近日一項研究指出了一種新思路：阿爾茨海默病或許是可以逆轉(zhuǎn)并根治的。

該研究于1月20日發(fā)表在《細胞報告醫(yī)學(xué)》（Cell Reports Medicine）上，作者是來自美國凱斯西儲大學(xué)（Case Western Reserve University）的一支研究團隊。研究顯示，通過藥物恢復(fù)大腦中一種關(guān)鍵分子的平衡，不僅可以阻止疾病進展，甚至能夠逆轉(zhuǎn)小鼠模型中已經(jīng)出現(xiàn)的晚期病理癥狀和認知衰退。

在大腦內(nèi)部，阿爾茨海默病常見的病理特征包括β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積、Tau蛋白異常磷酸化形成纏結(jié)、炎癥反應(yīng)、血腦屏障受損等一系列連鎖變化。它之所以難治，是因為人們發(fā)現(xiàn)即便針對這些變化清除了某一種病理標(biāo)志物，患者的功能改善也常常有限，這說明疾病背后可能不止一條致病通路在起作用。

該研究將焦點放在了大腦細胞自身的修復(fù)能力上，重點觀察了一種名為“煙酰胺腺嘌呤二核苷酸”（NAD+）的分子，它是細胞內(nèi)一種非常重要的輔酶。神經(jīng)細胞要維持放電、突觸傳遞、清除垃圾蛋白、修補DNA損傷，都離不開持續(xù)的能量供給與分子修復(fù)系統(tǒng)運轉(zhuǎn)，而NAD?類似于這些過程的“中間人”，它一方面參與能量代謝，另一方面也被多種修復(fù)相關(guān)酶消耗。

理論上說，當(dāng)NAD?供應(yīng)不足或調(diào)控失衡時，細胞更難抵御氧化應(yīng)激、DNA損傷、炎癥以及線粒體功能下降等問題，最終可能讓大腦更容易在阿爾茨海默病產(chǎn)生的Aβ與Tau蛋白斑塊等癥狀壓力下失去自我修復(fù)的“韌性”。

研究人員首先追蹤了NAD?隨阿爾茨海默病病程變化的趨勢。他們發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病小鼠模型中，其NAD+的穩(wěn)態(tài)（即動態(tài)平衡）都遭到了嚴(yán)重破壞，且破壞程度與疾病的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊在兩種不同類型的晚期阿爾茨海默病小鼠模型上測試了一種名為P7C3-A20的化合物，該藥物能夠有效恢復(fù)大腦的NAD+穩(wěn)態(tài)。一種是由淀粉樣蛋白（Aβ）驅(qū)動的5xFAD小鼠，另一種是由Tau蛋白病變驅(qū)動的PS19小鼠，這兩種模型分別模擬了阿爾茨海默病的兩種核心病理特征。

在實驗中，研究人員等到小鼠已經(jīng)表現(xiàn)出明顯的病理特征和嚴(yán)重的認知障礙（相當(dāng)于人類的晚期階段）后，才開始進行為期數(shù)月的P7C3-A20藥物治療。

結(jié)果顯示，接受治療的晚期阿爾茨海默病小鼠表現(xiàn)出了全面的恢復(fù)。它們的認知功能，如學(xué)習(xí)和記憶能力，得到了完全的恢復(fù)。同時，大腦內(nèi)的多種病理損傷也得到了逆轉(zhuǎn)，包括異常的Tau蛋白磷酸化、血腦屏障的滲漏、氧化應(yīng)激、DNA損傷以及神經(jīng)炎癥等關(guān)鍵病理指標(biāo)都恢復(fù)正常。

隨后，研究團隊分析了人類阿爾茨海默病患者的腦組織樣本，同樣證實了NAD+穩(wěn)態(tài)失調(diào)與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)。一些人雖然患有阿爾茨海默病，大腦中出現(xiàn)了大量淀粉樣蛋白斑塊，但認知功能卻保持完好，被稱為“無癡呆癥狀的阿爾茨海默病神經(jīng)病理學(xué)改變者”。研究人員通過檢測DNA發(fā)現(xiàn)，這些人的大腦能夠更好地維持NAD+穩(wěn)態(tài)，進一步佐證了這種平衡對于抵抗阿爾茨海默病的重要性。

作者們在論文中指出，這項發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了阿爾茨海默病是“不治之癥”的傳統(tǒng)觀點。研究結(jié)果表明，早期的認知損傷更多源于大腦內(nèi)部修復(fù)和應(yīng)激機制的失靈，而不僅僅是神經(jīng)元的永久性死亡。因此，通過恢復(fù)像NAD+穩(wěn)態(tài)這樣的核心生理過程來增強大腦的內(nèi)在韌性，有望成為一種全新的、具有變革潛力的治療策略。

研究人員也強調(diào)，盡管這些在小鼠身上的發(fā)現(xiàn)非常鼓舞人心，但要將這種方法轉(zhuǎn)化為對人類患者有效的臨床治療，還需要進行更大規(guī)模的臨床試驗來驗證其安全性和有效性。

參考文獻：

Chaubey, K., Vázquez-Rosa, E., Tripathi, S. J., et al. Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain. Cell Rep Med (2026). https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102535