1月6日，澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者從上海市胸科醫(yī)院獲悉，該院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心主任、檢驗(yàn)科主任兼輸血科主任王佳誼聯(lián)合海內(nèi)外多家研究團(tuán)隊(duì)，近日在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）發(fā)表最新研究成果。

上述研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種新型的殺死腫瘤細(xì)胞的方式，可能會(huì)“減弱”免疫系統(tǒng)活性?；诖?，研究團(tuán)隊(duì)揭示了腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)，并為此類免疫治療困境提出了新的解決思路。

王佳誼研究團(tuán)隊(duì)  上海市胸科醫(yī)院 供圖

人們普遍認(rèn)為，在治療過(guò)程中，如果腫瘤細(xì)胞被殺死，就更容易激活免疫系統(tǒng)，幫助身體清除殘余腫瘤。但是，王佳誼教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)比較不同細(xì)胞死亡方式后發(fā)現(xiàn)，情況并沒有那么簡(jiǎn)單：有些細(xì)胞死亡方式是“拉響警報(bào)”，會(huì)大聲提醒免疫系統(tǒng)“敵人來(lái)了”。而“鐵死亡”雖然能直接殺死腫瘤細(xì)胞，卻并沒有有效喚醒免疫系統(tǒng)。

“鐵死亡”是近年來(lái)備受關(guān)注的細(xì)胞死亡方式，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是腫瘤細(xì)胞在鐵離子和脂質(zhì)氧化作用下“被氧化壞掉而死亡”。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，“鐵死亡”的腫瘤細(xì)胞在死亡過(guò)程中，會(huì)釋放一種名為GPX4的蛋白，這種蛋白是免疫系統(tǒng)的“干擾項(xiàng)”，會(huì)減弱免疫活性。

“研究發(fā)現(xiàn)，‘鐵死亡’釋放的GPX4會(huì)與樹突狀細(xì)胞表面的ZP3受體結(jié)合，這種結(jié)合會(huì)讓人們整體的抗腫瘤免疫反應(yīng)明顯減弱。”王佳誼表示，通過(guò)進(jìn)一步對(duì)大量患者臨床樣本及公共數(shù)據(jù)庫(kù)的系統(tǒng)分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ZP3在胰腺癌、肺癌、腎癌等多種實(shí)體腫瘤中普遍出現(xiàn)較高含量，且個(gè)體含量越高，患者的預(yù)后往往就越差。

與此同時(shí)，在部分對(duì)化療反應(yīng)不佳的胰腺癌患者中，研究人員觀察到他們血液中GPX4水平明顯升高。上述結(jié)果提示，GPX4和ZP3不僅在腫瘤免疫抑制過(guò)程中發(fā)揮重要作用，還有可能成為評(píng)估免疫治療療效及患者預(yù)后的潛在“風(fēng)向標(biāo)”。

而在多種小鼠腫瘤模型中，研究團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步嘗試使用特異性抗體阻斷GPX4與ZP3之間的相互作用。結(jié)果令人振奮：這一干預(yù)能夠顯著逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，使化療、放療及免疫治療的抗腫瘤效果同步增強(qiáng)，并顯著延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存時(shí)間。這一發(fā)現(xiàn)表明，若能在臨床實(shí)踐中提前識(shí)別和精準(zhǔn)阻斷GPX4–ZP3這一新靶點(diǎn)，有可能會(huì)促進(jìn)治療效果的進(jìn)一步提升。

此項(xiàng)研究是上海市胸科醫(yī)院在腫瘤標(biāo)志物基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域的又一重大突破，彰顯了中國(guó)學(xué)者在國(guó)際腫瘤研究前沿的創(chuàng)新能力與影響力。王佳誼表示：“這項(xiàng)研究不僅解釋了‘鐵死亡’在某些情況下削弱免疫治療效果的原因，更為腫瘤免疫治療的精準(zhǔn)分型與療效評(píng)估提供了可檢測(cè)、可干預(yù)的生物標(biāo)志物，期待通過(guò)后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化研究，讓更多患者從免疫治療中持續(xù)獲益?！?/p>