·臨床醫(yī)生敏銳地捕捉病例特征；科研人員深耕分子機制；藥企敢于在罕見病領(lǐng)域持續(xù)投入；患者互助組織整合多方力量，尤其是喚起公眾對罕見病群體的關(guān)注與支持。哪怕患者數(shù)量再少，只要各方力量愿為他們的生命持續(xù)投入，讓罕見病被“看見”，就能帶來治療的進步。

富達投資集團（Fidelity Investment Group）的掌門人Abigail Johnson，是全球商界極具影響力的女性，個人凈資產(chǎn)超200億美元。1988年在哈佛大學取得MBA學位后，她接手家族龐大產(chǎn)業(yè)，并于2014年正式出任富達投資集團的CEO。如今，她掌舵的商業(yè)帝國提供各類金融服務，業(yè)務遍布全球。Abigail Johnson的丈夫Christopher McKown同樣擁有哈佛大學MBA學位，是一家醫(yī)療保健企業(yè)的創(chuàng)始人，還擔任哈佛醫(yī)學院的校董。這對夫婦還熱衷于慈善捐贈，但與其他捐贈者不同，他們長期為一類極為罕見的疾病提供資金支持。這是一種全球僅有300余位患者，其中中國大陸僅有2例的特殊線粒體疾?。築arth綜合征。是什么讓他們關(guān)注到了這一極端罕見病？

是“新”病也是“心”病

Barth綜合征是一種比較“新”的疾病。1983年，荷蘭阿姆斯特丹大學醫(yī)院兒科醫(yī)生Peter Barth報道了一個跨越五代人的大家系，其中男孩大多在嬰幼兒期夭折，有些死于敗血癥，有些死于心力衰竭。女孩則表型正常。這種遺傳模式是典型的X染色體連鎖遺傳病。Barth認真研究了這個家系，對死亡的患兒進行了尸檢，對存活的患兒開展了細致的生化、血液學、和組織學檢查。最終發(fā)現(xiàn)，患兒肌肉組織中線粒體的結(jié)構(gòu)奇特，且產(chǎn)生能量的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)--呼吸鏈--功能異常 [1]。這一發(fā)現(xiàn)讓人類第一次認識到X染色體連鎖的線粒體病--Barth綜合征。

Peter G Barth MD., Ph.D.，荷蘭阿姆斯特丹大學兒科神經(jīng)病學名譽教授。Barth綜合征的發(fā)現(xiàn)者和研究者。來源：https://www.medlink.com/

1991年，Barth醫(yī)生在這一家系中進一步分析了疾病基因與X染色體的連鎖關(guān)系，表明突變基因位于X染色體長臂q28區(qū)域 [2]。1996年，意大利的Daniela Toniolo等科學家利用四個疾病家系進一步精確定位并測序了該區(qū)域的5個基因，發(fā)現(xiàn)其中的TAZ基因（當時被稱為G4.5）是導致Barth綜合征的元兇 [3]。而女性之所以極少患病，也與遺傳特性有關(guān)，女性細胞中兩條X染色體呈現(xiàn)選擇性失活模式，對攜帶突變的X染色體的負選擇，使得幾乎所有女性攜帶者都表現(xiàn)出完全健康的表型 [4]。2000年，Barth醫(yī)生與合作者一起，揭示了該病的病因與細胞里一種特殊的脂質(zhì)分子密切相關(guān)。這是一種在心臟、肌肉組織中高水平表達的磷脂分子—心磷脂。

與細胞膜常見磷脂不同，心磷脂是由甘油連接兩個磷脂酰殘基組成的磷脂二聚體。在線粒體內(nèi)膜中含量十分豐富，且可能通過影響膜結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)膜形態(tài)，進而影響線粒體呼吸鏈的組裝。Barth等人證實，患者細胞合成心磷脂的速度與健康人一樣，但總量卻減少了75%。而且這種缺陷僅在Barth綜合征患者細胞中出現(xiàn)，其他線粒體病患者并不會這樣。這說明TAZ編碼的蛋白tafazzin可能參與細胞內(nèi)心磷脂的合成，一旦其功能異常，便會導致線粒體障礙 [5]。

Barth醫(yī)生拍攝的患兒心肌中異常線粒體的電子顯微鏡照片。來源：[1]

經(jīng)過數(shù)年探索，如今已基本闡明疾病病因。心磷脂僅在線粒體內(nèi)膜中從頭合成，最初是不成熟的形式，其中脂肪鏈的長度與飽和度各不相同。隨后心磷脂要經(jīng)過一個成熟過程，在tafazzin等磷脂?；D(zhuǎn)移酶的催化下，用亞油酸這種常見的脂肪酸取代不對稱脂肪酸，經(jīng)過多次脫?；?再酰基化反應，最終形成成熟的、對稱的心磷脂 [6]。在健康人的心臟和肌肉細胞中，80%的心磷脂都是這種成熟形式。在Barth綜合征患者中，成熟的心磷脂嚴重缺乏，而大量未成熟的心磷脂累積或被降解。這進一步導致了線粒體內(nèi)膜嵴結(jié)構(gòu)異常以及呼吸鏈功能障礙，這是患者出現(xiàn)心臟等器官損傷的核心原因。

心磷脂的合成、重塑與分解。來源：[6]

在臨床上，Barth綜合征患者極為罕見，還存在著顯著的漏診、誤診問題。這與該病的臨床特征多樣有關(guān)。這些特征包括中性粒細胞減少、發(fā)育遲緩、以及心肌病和心率失常。中性粒細胞減少是早期表現(xiàn)，可導致患兒反復感染或敗血癥。生長遲緩是典型特征，但難以與其他疾病區(qū)別診斷。心肌病和心率失常在患者中發(fā)生率極高，70%患者在出生后第一年就會顯現(xiàn)癥狀，但心臟疾病的表型本就復雜多樣，難以確診。目前臨床上診斷Barth綜合征，主要檢測成熟心磷脂與未成熟心磷脂的比率以及TAZ基因的突變情況，為診斷提供重要依據(jù)。

由于疾病罕見，對疾病的治療長期停留在對癥管理階段。對中性粒細胞減少癥，可使用粒細胞集落刺激因子提升細胞數(shù)量。對擴張型心肌病，可使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑配合β受體阻滯劑改善心臟功能。對心率失常，需開展常規(guī)心電檢測，及時發(fā)現(xiàn)并干預。而對于重度心衰的患者，在條件允許的情況下，可考慮人工心臟輔助治療，或心臟移植--約有14%的患者接受了心臟移植手術(shù) [6]。隨著診斷技術(shù)的進步和管理方案的優(yōu)化，患者預后已明顯改善 [7]。

第一個線粒體疾病藥物

盡管對癥管理能在一定程度上緩解癥狀，但無法解決Barth綜合征的核心病因--線粒體功能異常?？茖W家們嘗試開發(fā)恢復TAZ基因或蛋白功能，或直接恢復線粒體功能的方法。提出的方案包括：利用病毒載體遞送正常TAZ基因的基因療法；制作可穿膜tafazzin蛋白，直接將有功能的酶送入細胞的酶替代療法；大量攝入亞油酸增加心磷脂成熟幾率的代謝療法等等 [8]。這些方案各具潛力，但目前唯一走入臨床成功獲批的，是一種直接穩(wěn)定線粒體內(nèi)膜的短肽藥物--elamipretide。

這款藥物的研發(fā)可追溯至2003年，當時康奈爾大學杰出藥理學教授Hazel Szeto等科學家發(fā)現(xiàn)了一類具有交替芳香陽離子基序的四肽，能輕松穿過細胞膜 [9]。這類肽段結(jié)構(gòu)簡單、易溶于水，進入細胞后還能精準定位于線粒體內(nèi)膜。2013年，Hazel Szeto教授進一步發(fā)現(xiàn)，其中一種四肽可與心磷脂以1:1的比例選擇性結(jié)合，起到保護線粒體內(nèi)膜的作用，從而補償了因心磷脂不成熟不穩(wěn)定而導致的線粒體功能障礙。該藥在多種模型中都展現(xiàn)出良好效果 [10]。藥企Stealth BioTherapeutics隨即開展項目，推動用該藥治療Barth綜合征患者的臨床試驗。最終在2025年9月16日，F(xiàn)DA批準該藥上市。這一事件意義重大，因為該藥不僅是首款獲批用于治療Barth綜合征的藥物，更是人類醫(yī)學史上首例獲批的線粒體疾病治療藥物，為線粒體疾病的治療開辟了路徑。

短肽藥物elamipretide（藍色）結(jié)合在心磷脂（紅色）的頭部。來源：[11]

互助的力量

首款藥物上市令患者們振奮不已。但鮮少有人知道，在藥物發(fā)現(xiàn)到上市這十余年間，除了科學家和藥企的積極投入，還隱藏著患者互助組織，尤其是Barth綜合征基金會多年來的關(guān)鍵助力。

基金會的創(chuàng)始，來自于患兒母親的堅持。來自南卡羅來納州的Shelley Bowen，兩個兒子都患有Barth綜合征。Shelley在照護的同時，也始終為尋找診治方法奔波。讀到1983年Barth醫(yī)生發(fā)表的那篇研究論文后，她帶著兒子專程飛往阿姆斯特丹與他見面。Barth醫(yī)生建議她，在治療之外，還應積極聯(lián)系其他患者家屬，形成互助力量。于是，在2000年，Shelley Bowen與幾位患兒母親攜手共創(chuàng)Barth綜合征基金會（https://www.barthsyndrome.org/）。在她的積極推動下，基金會在方方面面開展工作。一方面，他們?yōu)榛颊咛峁?quán)威專家信息及醫(yī)學指南，搭建郵件列表打造患者社區(qū)，舉辦連接醫(yī)學與家庭的學術(shù)會議；另一方面，基金會積極推動疾病研究，對接各大研究機構(gòu)，為科研人員提供患者信息，協(xié)助醫(yī)生開展試驗；基金會還積極改進組織管理，在財務、流程等方面達到高標準，成功獲準成為美國國家健康委員會的會員組織，得以與美國心臟協(xié)會、美國糖尿病協(xié)會等權(quán)威協(xié)會并列，為疾病研究爭取更多資源。

如今的Barth綜合征基金會，已從最初的家庭互助組織，成長為鏈接患者、醫(yī)生與科學家的核心基礎(chǔ)設(shè)施?；饡S護并更新已報道的TAZ突變的完整列表；維護全球患者及患者家屬數(shù)據(jù)庫；提供患者家庭支持計劃；積極籌備會議和募集科研經(jīng)費；為作出重要貢獻的科學家頒布獎項；在科研領(lǐng)域，基金會與包括Barth醫(yī)生在內(nèi)的許多研究人員合作發(fā)表科研論文。僅2023年一年，全球就發(fā)表了25篇關(guān)于Barth綜合征的論文，其中一半獲得過基金會資助。面向社會，基金會也在積極發(fā)聲。他們積極在各媒體講述患者故事，將每年的4月5日定為“Barth綜合征關(guān)注日”，讓這一罕見病獲得更多公眾關(guān)注。他們的努力，成功吸引到包括Abigail Johnson在內(nèi)的各界名流的參與和支持。

基金會不僅推動藥物研發(fā)，還直接推動了藥物上市進程。實際上，elamipretide的上市之路一波三折。多年前藥企就啟動了該藥在原發(fā)性線粒體肌病治療的新藥申報，在2019年被FDA拒絕，認為還需要更可靠的臨床數(shù)據(jù)。2021年，關(guān)鍵的2/3期臨床試驗TAZPOWER結(jié)果公布。這是一項針對Barth綜合征患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉試驗，包含兩個階段。在第一階段12周治療結(jié)束后，與安慰劑相比，藥物組的主要及次要研究終點均未顯示出顯著改善。然而，在第二階段36周治療后，6分鐘步行試驗、膝關(guān)節(jié)伸肌力量、自我報告的疾病嚴重程度以及左心室每搏輸出量顯示出改善 [12]。但FDA又一次拒絕了申請，要求公司提供更大規(guī)?；颊呷后w的療效證據(jù)。公司認為，美國已沒有符合臨床試驗標準的患者。此時，基金會成了打破僵局的關(guān)鍵，它意識到該病的極罕見性使其無法滿足FDA對普通藥物大規(guī)模臨床試驗的常規(guī)要求。同時，基金會援引美國國會授予FDA的“監(jiān)管靈活性”政策，即允許FDA用變通的方法對嚴重且無藥可治的罕見病評估藥效，從而推動藥物評審進程。

在短時間內(nèi)，基金會組織了來自近60個國家的近兩萬個簽名請愿，遞交至FDA。同時積極游說國會議員，推動FDA利用靈活性政策。2024年初，F(xiàn)DA表示，針對該疾病開展額外的上市前隨機對照試驗確實不可行，決定同意再次審查該藥的新藥申請。2025年5月，F(xiàn)DA第三次拒絕了申請，但給出了新的方向：同意考慮將膝關(guān)節(jié)伸肌力量作為加速批準的指標，要求藥企基于這一終點重新提交申請。經(jīng)過反復溝通，藥物在2025年9月16日終獲批準。這一批準是“附帶條件“的。FDA認為，該藥物達到了增強肌肉力量的指標，但藥企必須開展進一步研究，證實肌肉力量的增加確實有助于患者。此外，僅批準該藥用于體重30公斤以上的患者，排除了新生兒。這一方面體現(xiàn)了對患者的支持，一方面體現(xiàn)出FDA的嚴謹 [13]。在這一藥物審批的拉鋸戰(zhàn)中，基金會的奔走推動為這一首款線粒體疾病藥物的誕生爭取了寶貴的時間與可能。即使藥物的療效有限，也為Barth綜合征患者，以及大量線粒體疾病患者帶來了希望。

Barth綜合征的療法突破是罕見病診療領(lǐng)域的極佳案例。疾病治療的進展并非單打獨斗，而需要各界協(xié)作：臨床醫(yī)生敏銳地捕捉病例特征；科研人員深耕分子機制；藥企敢于在罕見病領(lǐng)域持續(xù)投入；患者互助組織整合多方力量，尤其是喚起公眾對罕見病群體的關(guān)注與支持。哪怕患者數(shù)量再少，只要各方力量愿為他們的生命持續(xù)投入，讓罕見病被“看見”，就能帶來治療的進步。

（作者楊云龍，系復旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院細胞與遺傳醫(yī)學系教授、系主任，在中國細胞生物學會醫(yī)學細胞生物學分會、中國優(yōu)生科學協(xié)會基因診斷與精準醫(yī)學分會兼職。作者曾梓睿，系復旦大學臨床八年制本科生。疾病不斷地改變著每個人的人生軌跡。但除了醫(yī)生與醫(yī)學研究者，人們很少有機會了解各式各樣的疾病?！白R病尋源”專欄將以一文一病的形式，介紹對疾病的認識進程，疾病的病因及其治療。跟隨醫(yī)學科學的進步，理解現(xiàn)代醫(yī)學。）

參考文獻

1、Barth, P.G., et al., An X-linked mitochondrial disease affecting cardiac muscle, skeletal muscle and neutrophil leucocytes. J Neurol Sci, 1983. 62(1-3): p. 327-55.

2、Bolhuis, P.A., et al., Mapping of the locus for X-linked cardioskeletal myopathy with neutropenia and abnormal mitochondria (Barth syndrome) to Xq28. Am J Hum Genet, 1991. 48(3): p. 481-5.

3、Bione, S., et al., A novel X-linked gene, G4.5. is responsible for Barth syndrome. Nat Genet, 1996. 12(4): p. 385-9.

4、Orstavik, K.H., et al., X chromosome inactivation in carriers of Barth syndrome. Am J Hum Genet, 1998. 63(5): p. 1457-63.

5、Vreken, P., et al., Defective remodeling of cardiolipin and phosphatidylglycerol in Barth syndrome. Biochem Biophys Res Commun, 2000. 279(2): p. 378-82.

6、Jefferies, J.L., Barth syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 2013. 163C(3): p. 198-205.

7、Rigaud, C., et al., Natural history of Barth syndrome: a national cohort study of 22 patients. Orphanet J Rare Dis, 2013. 8: p. 70.

8、Pang, J., et al., Barth Syndrome Cardiomyopathy: An Update. Genes (Basel), 2022. 13(4).

9、Zhao, K., et al., Transcellular transport of a highly polar 3+ net charge opioid tetrapeptide. J Pharmacol Exp Ther, 2003. 304(1): p. 425-32.

10、Birk, A.V., et al., The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol, 2013. 24(8): p. 1250-61.

11、Szeto, H.H., First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics. Br J Pharmacol, 2014. 171(8): p. 2029-50.

12、Reid Thompson, W., et al., A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome, a genetic disorder of mitochondrial cardiolipin metabolism. Genet Med, 2021. 23(3): p. 471-478.

13、Leslie, M., First approved drug for mitochondrial disease raises hopes for more. Science, 2025. 390(6769): p. 114-115.