14年前的10月5日，喬布斯因一種罕見癌癥——胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Pancreatic Neuroendocrine Tumor）去世。什么是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？胰腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有何不同？胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤又有哪些治療方法？

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrineneo plasms，NENs)，是一類起源于干細(xì)胞且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物、能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的腫瘤，可發(fā)生于全身各處，以肺和胃腸胰最為常見。其中，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreaticneuroendocrineneo plasms，GEP-NENs)主要發(fā)生在消化道或胰腺，能產(chǎn)生5-羥色胺代謝產(chǎn)物或多肽激素，如胰高血糖素、胰島素、胃泌素或促腎上腺皮質(zhì)激素等。

胰腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不同。胰腺癌是“癌中之王”，是一組起源于胰腺導(dǎo)管上皮及腺泡細(xì)胞的惡性腫瘤，它診斷困難、治療效果差，患者五年生存率很低。如果把胰腺癌比作“強(qiáng)盜悍匪”，那么神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤就是“小偷”。

由于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病于胰腺，因此許多人誤以為它是胰腺癌，然而并非如此。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類與胰腺癌相比惡性程度相對較低、生存預(yù)后相對更好的腫瘤，雖然它也長在胰腺上，且是惡性腫瘤，但胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤五年生存率常?？梢猿^50%，早期發(fā)現(xiàn)并規(guī)范治療有治愈可能。

診斷難，治療方式多樣 

治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一大困難是診斷難、易誤診、易漏診。從臨床來看，這種疾病的癥狀不典型，包括全身疲勞、乏力、皮疹、腹瀉、頭暈、體重減輕、胃腸道出血、黃疸等，很多常見癥狀都可能和它有關(guān)。再加上它的發(fā)病率較低，臨床上少見，所以有診斷難的問題。

盡管診斷困難，可一旦確診，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療選擇并不少。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方式涵蓋了多種手段，對于有手術(shù)指征的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，切除原發(fā)病灶仍是首選治療方案，其他治療方式則包括靶向治療、生物治療、化學(xué)治療等。

手術(shù)治療始終占據(jù)核心地位。對于早期腫瘤，通過手術(shù)完整切除后，部分患者可實(shí)現(xiàn)臨床治愈，術(shù)后定期復(fù)查隨訪，生存期有望與健康人無異。在中山醫(yī)院胰腺外科就診的患者中，有病人通過生長抑素受體PET-CT發(fā)現(xiàn)胃泌素瘤，及時手術(shù)切除后，隨訪10年至今未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

即便是晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，手術(shù)治療仍能為患者帶來生存獲益。對初始無法手術(shù)的轉(zhuǎn)移性腫瘤，醫(yī)生會先通過綜合治療控制病情，待腫瘤縮小、惡性程度降低后，再評估手術(shù)可能性。

除了手術(shù)，藥物治療也有“精準(zhǔn)武器”。藥物治療包括生長抑素類似物（SSA）、α干擾素、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑等。其中，生長抑素類似物（SSA）是針對不可切除和/或轉(zhuǎn)移性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線藥物治療選擇。另外，目前可進(jìn)行深部皮下自我注射的生長抑素類似物類藥物已問世，將治療性核素與靶向配體結(jié)合，藥物被腫瘤細(xì)胞攝取后，核素釋放射線殺傷腫瘤。這些藥物治療正發(fā)揮著重要作用，改寫了患者的治療結(jié)局。

肝轉(zhuǎn)移是難點(diǎn)，手術(shù)模式不斷創(chuàng)新

治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的另一個挑戰(zhàn)是“轉(zhuǎn)移”。很多腫瘤既可以轉(zhuǎn)到肝臟，也可以轉(zhuǎn)到肺、腦、骨、腹腔等部位，而胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最容易轉(zhuǎn)移的部位是肝臟，具有專一性。喬布斯的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也曾遇到肝轉(zhuǎn)移的問題，他因此進(jìn)行過肝移植手術(shù)。

通俗來說，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的肝轉(zhuǎn)移大致有三種類型。一型是腫瘤再大，也是一個孤立的病灶，發(fā)生在某一葉、某一段的肝臟上。二型是在孤立轉(zhuǎn)移灶周圍，還有些小的微型病灶。一型和二型肝轉(zhuǎn)移，多數(shù)情況下是可以開刀的，最棘手的是三型，轉(zhuǎn)移后腫瘤細(xì)胞遍布肝臟各個位置。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，當(dāng)肝內(nèi)腫瘤占比超50%時，手術(shù)治療已無意義，不過，這種觀點(diǎn)正在改變。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后，如果藥物治療無效，肝移植是一個重要選擇。以中山醫(yī)院胰腺外科為例，2022年中山醫(yī)院胰腺外科完成了全國第一例原位肝移植和胰腺癌切除手術(shù)的序貫次手術(shù)，先做肝移植，后做胰腺的手術(shù)。2023年，中山醫(yī)院胰腺外科還做了一系列創(chuàng)新嘗試：打破“先切原發(fā)灶再移植”的傳統(tǒng)，對原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶緊密關(guān)聯(lián)的患者，可以同期開展胰腺切除與肝移植。同時，探索“序貫移植+切除”模式，先通過肝移植控制轉(zhuǎn)移灶，待患者恢復(fù)后再切除胰腺原發(fā)灶。需要注意的是，高難度手術(shù)的成功有賴于多學(xué)科協(xié)作在復(fù)雜病例治療中的優(yōu)勢，需要肝外科、胰腺外科、麻醉科、護(hù)理團(tuán)隊等多學(xué)科專家精準(zhǔn)配合。

如今，在多種治療方法加持之下，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者無論早晚期，經(jīng)過專業(yè)的悉心治療，有望顯著改善生活質(zhì)量。從早期干預(yù)到晚期移植，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤這種曾經(jīng)“神秘”的疾病正在被逐步破解，為更多患者帶來希望。