正常獎勵處理過程在心理壓力下的失調(diào)會促進精神疾病的發(fā)展。雌激素在女性的獎勵處理中起作用，盡管雄性大腦中雄激素大量轉(zhuǎn)化為雌激素，這種效應(yīng)在雄性中的研究仍不充分。

近日，馬里蘭州退伍軍人事務(wù)醫(yī)療保健系統(tǒng)Todd D. Gould研究團隊在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了“Estradiol, via estrogen receptor β signaling, mediates stress-susceptibility in the male brain”揭示了雌二醇通過雌激素受體β信號傳導(dǎo)，介導(dǎo)雄性大腦中的壓力易感性。

在本研究中，作者結(jié)合基因敲除、行為學(xué)檢測、藥理學(xué)、神經(jīng)回路解析、電生理學(xué)、光線記錄以及光遺傳學(xué)/化學(xué)遺傳學(xué)方法探究了雌激素：17β-雌二醇在雄性應(yīng)激誘導(dǎo)的獎勵處理功能障礙中的作用。作者發(fā)現(xiàn)雌激素受體（ER）β的缺失使得雄性小鼠（而非雌性小鼠）對應(yīng)激誘導(dǎo)的適應(yīng)不良獎勵處理行為變得易感。證明了從基底外側(cè)杏仁核到伏隔核投射的 ERβ神經(jīng)元的激活在雄性小鼠中產(chǎn)生了獎勵效應(yīng)，而在雌性小鼠中則沒有。此外，還發(fā)現(xiàn)在受到應(yīng)激的低促性腺激素雄性小鼠中，從基底外側(cè)杏仁核投射到伏隔核的 ERβ表達神經(jīng)元的活動減弱；而激活這一神經(jīng)回路可以逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的適應(yīng)不良獎勵處理行為，抑制該回路則導(dǎo)致對應(yīng)激的易感性。17β-雌二醇（而非睪酮本身）的缺乏是導(dǎo)致獎勵行為對應(yīng)激介導(dǎo)的功能障礙易感的基礎(chǔ)。通過腦部選擇性遞送雌二醇或向基底外側(cè)杏仁核注射 ERβ特異性激動劑，可以預(yù)防低促性腺激素雄性小鼠的適應(yīng)不良獎勵處理行為。這些研究結(jié)果揭示了一種基于雌激素的應(yīng)激易感性機制，并為治療與低促性腺激素狀態(tài)相關(guān)的獎勵相關(guān)障礙提供了新的治療策略。

 圖一 低促性腺激素癥誘導(dǎo)雄性小鼠的應(yīng)激易感性

作者首先使用“雙重打擊”模型測試了循環(huán)性腺激素在適應(yīng)不良的應(yīng)激敏感行為中的參與程度，采用的是亞閾值社交挫敗應(yīng)激范式?！半p重打擊”模型包括第一重打擊：性腺激素水平降低，以及第二重打擊：一次輕度急性應(yīng)激，這兩者協(xié)同作用（而非單獨作用）導(dǎo)致了適應(yīng)不良表型的發(fā)展。亞閾值社交挫敗程序是一種單日心理社交應(yīng)激程序，實驗小鼠被引入一個分隔的攻擊者籠子的一側(cè)持續(xù)兩分鐘，然后被分隔到另一側(cè)持續(xù)15分鐘，這一過程連續(xù)重復(fù)三次。與較長的社交挫敗應(yīng)激程序不同，亞閾值挫敗不會在對照組小鼠中引發(fā)任何適應(yīng)不良的行為變化，從而研究可能增加應(yīng)激易感性的因素。野生型 C57BL/6J雄性小鼠接受了去勢手術(shù)（ORX）以減少內(nèi)源性睪酮及其由睪酮轉(zhuǎn)化而來的雌二醇（E2）并接受亞閾值社交挫敗應(yīng)激。非應(yīng)激對照組則與一只無攻擊性的同伴一起雙籠飼養(yǎng)，并用帶孔透明有機玻璃分隔，持續(xù)三個周期，每周期15分鐘。發(fā)現(xiàn)ORX增加了雄性小鼠發(fā)展出社交互動缺陷和快感缺失的易感性。ORX非應(yīng)激對照組表現(xiàn)出正常的社交偏好和對雌性尿液的偏好，表明研究結(jié)果并非由于激素喪失導(dǎo)致的化學(xué)感官嗅探能力下降所致。此外，在ORX雄性小鼠接受輕度應(yīng)激之前急性給予E2可預(yù)防社交能力缺陷和快感缺失的發(fā)展，而應(yīng)激后給予E2僅逆轉(zhuǎn)了快感缺失表型。

 圖二 ERβ是雄性應(yīng)激易感性的基礎(chǔ)

接下來，作者通過測試攜帶ERα或ERβ基因缺失的雄性小鼠探究不同雌激素受體（ERα和ERβ）在適應(yīng)不良的應(yīng)激敏感行為中的作用。在非應(yīng)激條件下，發(fā)現(xiàn)無論是缺乏ERα還是缺乏ERβ，都不會在性腺完整的雄性小鼠中引發(fā)明顯的行為變化。發(fā)現(xiàn)攜帶ERα基因缺失的雄性小鼠對應(yīng)激誘導(dǎo)的社交互動缺陷更易感，但不會導(dǎo)致快感缺失，這一結(jié)果通過偏好雌性與雄性小鼠尿液氣味的測試得出。非社交應(yīng)激（不可逃避的足部電擊）對雄性ERα敲除（KO）小鼠的社交互動沒有影響，這表明這是特定于社交應(yīng)激的缺陷。不可逃避的足部電擊應(yīng)激不會在雄性或雌性小鼠中誘導(dǎo)糖水偏好缺陷。相比之下，ERβ的基因缺失增加了雄性小鼠發(fā)展出社交互動缺陷和快感缺失的易感性，這表明ERβ在社交應(yīng)激易感性方面可能比ERα起更重要的作用。這些適應(yīng)不良的表型并未在未受到應(yīng)激的對照組ERα KO或ERβ KO小鼠中觀察到，這表明急性社交應(yīng)激事件對于揭示由ERβ缺失引起的抑郁易感表型至關(guān)重要。未受應(yīng)激的ERβ KO雄性小鼠表現(xiàn)出預(yù)期的對雌性尿液的偏好，這表明缺乏偏好是由于應(yīng)激而非其他混雜因素所致。足部電擊應(yīng)激也會在雄性ERβ KO小鼠中誘導(dǎo)社交互動缺陷和快感缺失，這表明ERβ介導(dǎo)的應(yīng)激易感性并非僅限于社交應(yīng)激。作者之前已經(jīng)表明，ERβ KO小鼠（而非ERα KO小鼠）在足部電擊應(yīng)激后表現(xiàn)出蔗糖偏好的減少，這表明觀察到的效果并非由于ERβ對化學(xué)感官嗅探能力的影響。未受應(yīng)激的ERβ KO雄性小鼠表現(xiàn)出預(yù)期的對雌性尿液的偏好，這表明缺乏偏好是由于應(yīng)激經(jīng)歷而非其他混雜因素所致。雖然證明了ERβ在雄性中促進應(yīng)激易感性的作用，但作者發(fā)現(xiàn)雌性小鼠中缺乏ERβ則賦予其對應(yīng)激的恢復(fù)力，例如在不可逃避的足部電擊后，即在不可逃避的電擊后出現(xiàn)逃避缺陷的情況，這表明存在性別依賴性表型。這些數(shù)據(jù)揭示了E2可能通過ERβ介導(dǎo)雄性小鼠對亞閾值社交應(yīng)激的易感性。

 圖三 表達ERβ的BLA投射到NAc的神經(jīng)元介導(dǎo)了應(yīng)激誘導(dǎo)的社交缺陷

為了研究激活這一神經(jīng)投射是否能夠減輕觀察到的行為應(yīng)激脆弱性，小鼠在基底外側(cè)杏仁核（BLA）接受ChR2或YFP的注射并在亞閾值社交挫敗前進行了ORX。通過光激活表達ERβ的BLA到NAc的通路，可以防止ORX小鼠中應(yīng)激誘導(dǎo)的社交回避行為，而在非應(yīng)激對照組或通過雌性尿液偏好測量的快感缺失中未觀察到任何影響。此外，抑制這一投射導(dǎo)致了社交缺陷的出現(xiàn)，但對快感缺失沒有影響。為了測試藥理學(xué)激活BLA中的ERβ是否會產(chǎn)生與光遺傳學(xué)激活相同的效果，在ORX小鼠暴露于亞閾值社交挫敗之前，將ERβ特異性激動劑DPN注入BLA，結(jié)果觀察到社交互動和快感缺失缺陷均得到了挽救。

 圖四 雌二醇E2介導(dǎo)雄性小鼠的應(yīng)激易感性

通過氟他胺阻斷雄激素受體（這是睪酮作用的唯一位點）在完整小鼠中既未誘導(dǎo)社交缺陷也未誘導(dǎo)應(yīng)激后的快感缺失。與睪酮通過轉(zhuǎn)化為雌二醇（E2）發(fā)揮作用的機制一致，作者發(fā)現(xiàn)，使用來曲唑處理會導(dǎo)致完整雄性小鼠出現(xiàn)應(yīng)激易感表型，表現(xiàn)為社交互動缺陷和快感缺失。這些內(nèi)表型與在低促性腺激素狀態(tài)下的觀察結(jié)果一致，表明E2在調(diào)節(jié)雄性適應(yīng)不良應(yīng)激誘導(dǎo)缺陷的發(fā)展中具有直接作用。通過硅膠管植入物進行慢性E2治療逆轉(zhuǎn)了低促性腺激素雄性小鼠中的應(yīng)激誘導(dǎo)社交回避和快感缺失。此外，急性給藥數(shù)據(jù)表明，E2可以作為一種預(yù)防性治療手段并在疾病發(fā)展后部分作為抗抑郁治療。類固醇給藥和阻斷的效果通過體重、睪丸和精囊重量的變化得到了驗證。重要的是，激素和其他操作并未影響CD1小鼠在社交挫敗過程中的攻擊性，表現(xiàn)為攻擊次數(shù)相似。先前的研究表明，10β,17β-二羥基雌甾-1,4-二烯-3-酮（DHED）可作為前藥通過NADPH依賴性還原酶的作用選擇性地在腦內(nèi)遞送E2，從而避免E2的外周副作用。在標記的(d3)-DHED外周給藥后，對雄性小鼠的腦和血清進行了確認性藥代動力學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由標記DHED衍生的E2定位于腦部。與E2治療相比，慢性DHED治療并未增加體重和精囊重量，進一步表明DHED缺乏E2的外周效應(yīng)。更重要的是，還發(fā)現(xiàn)慢性DHED治療逆轉(zhuǎn)了應(yīng)激與低促性腺激素共同誘導(dǎo)的社交互動和享樂缺陷。

總結(jié)

作者的研究為男性抑郁癥的潛在治療策略提供了基礎(chǔ)性一步，即調(diào)控BLA到NAc回路中的ERβ。盡管研究結(jié)果突顯了該回路在應(yīng)激脆弱性中的關(guān)鍵作用，但仍需進一步研究其他表達 ERβ的投射（例如來自前額葉皮層、島葉皮層和扣帶回皮層的投射）在不同條件下如何影響與應(yīng)激相關(guān)的行為。這些回路可能在認知靈活性、情緒調(diào)節(jié)或內(nèi)感受意識等過程中發(fā)揮不同的作用。此外，探索ERβ信號通路與其他分子通路（包括ERα和 GPER）之間的相互作用，可能會揭示更多與應(yīng)激恢復(fù)力相關(guān)的作用機制。通過建立ERβ信號傳導(dǎo)、應(yīng)激脆弱性和獎勵處理之間的因果聯(lián)系，作者的研究為開發(fā)具有顯著臨床潛力的靶向、性別特異性治療方法提供了可能性。

文章來源：https://doi.org/10.1038/s41380-025-03027-8

閱讀原文