如果把實(shí)體腫瘤比作一座“缺氧且布滿防御工事的堡壘”，那么它的核心區(qū)域就像被層層保護(hù)的密室——這里不僅氧氣稀薄，還充斥著大量“麻痹”免疫細(xì)胞的抑制信號(hào)，讓傳統(tǒng)藥物和免疫細(xì)胞都難以攻入。

有趣的是，自然界中有一群“厭氧特工”，比如某些間性厭氧菌，它們天生自帶“腫瘤導(dǎo)航系統(tǒng)”，能穿越復(fù)雜地形，精準(zhǔn)潛入腫瘤核心的缺氧密室安營(yíng)扎寨，甚至就地繁殖。這就像在敵人心臟地帶安插了微型機(jī)器人，給抗癌治療帶來了全新可能。但這些“微型機(jī)器人”自身戰(zhàn)斗力不足，像一群沒有指揮官的散兵，誰也無法給他們下達(dá)統(tǒng)一作戰(zhàn)指令，缺乏“遠(yuǎn)程遙控開關(guān)”進(jìn)行發(fā)號(hào)施令。

NETMAP系統(tǒng)工程改造的“溶瘤細(xì)菌特工”在腫瘤內(nèi)定植并增殖。在710 nm近紅外光指令下，根據(jù)腫瘤的類型定制化生產(chǎn)“抗癌導(dǎo)彈”。

為此，科學(xué)家們給這些細(xì)菌特工裝上了“近紅外光控操作系統(tǒng)”（NETMAP系統(tǒng)）。近紅外光能穿透皮膚“隔空發(fā)令”，指揮細(xì)菌同步生產(chǎn)抗癌導(dǎo)彈（如各種抗體藥物、細(xì)胞因子、腫瘤殺傷蛋白）等多種武器，甚至能在治療后一鍵啟動(dòng)“自毀程序”。這套“光控制藥流水線”既保證了精準(zhǔn)打擊，又避免了誤傷友軍，讓細(xì)菌療法真正成為對(duì)抗實(shí)體瘤的智能生物武器。

3月17日，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院葉海峰和管寧子團(tuán)隊(duì)在Nature Cancer上發(fā)表題為“Engineered bacteria for near-infrared light-inducible expression of cancer therapeutics” 的研究成果。該研究成功打造出一種能夠響應(yīng)近紅外光的“溶瘤細(xì)菌”, 為實(shí)體瘤治療提供了全新策略。Nature Cancer雜志編輯高度評(píng)價(jià)說：“該研究脫穎而出，因?yàn)樗枋隽艘环N巧妙的近紅外光誘導(dǎo)細(xì)菌基因表達(dá)策略?！?/p>

華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院葉海峰和管寧子團(tuán)隊(duì)在Nature Cancer上發(fā)文。 本文圖源：華東師范大學(xué)

華東師大介紹，科研人員給這些細(xì)菌特工做了一次高科技升級(jí)——在它們體內(nèi)安裝了“光控生物開關(guān)”。

研究人員將能感應(yīng)近紅外光的光敏蛋白（PadC）嵌入細(xì)菌基因組。當(dāng)特定波長(zhǎng)的近紅外光穿透皮膚照射腫瘤，這個(gè)開關(guān)會(huì)立即啟動(dòng)細(xì)菌的“制藥流水線”，讓它們化身微型細(xì)胞藥物工廠，按需生產(chǎn)抗癌導(dǎo)彈（如免疫激活劑）、破墻炸藥（基質(zhì)降解酶）等不同武器。更酷的是，這套名為NETMAP的“光子指揮系統(tǒng)”還能通過調(diào)節(jié)光照強(qiáng)度和時(shí)間，精準(zhǔn)控制藥物產(chǎn)量，真正實(shí)現(xiàn)“指哪打哪，要多少造多少”的智能抗癌作戰(zhàn)。

NETMAP系統(tǒng)的近紅外光響應(yīng)動(dòng)力學(xué)特性，包括光照時(shí)間依賴性、光照強(qiáng)度依賴性、可調(diào)性、普適性以及空間特異性。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)出新型減毒沙門氏菌株ΔXIV，通過精準(zhǔn)敲除rpoS、purI及c-di-GMP相關(guān)基因簇（共15個(gè)基因）顯著降低了毒副作用，展現(xiàn)出優(yōu)異的生物安全性，同時(shí)保持了強(qiáng)大的腫瘤靶向能力和瘤內(nèi)增殖活性，為腫瘤生物治療提供了雙重保障。

新型減毒沙門氏菌株ΔXIV在體內(nèi)展現(xiàn)出生物安全性。

基于腫瘤免疫原性的差異，研究人員開發(fā)了智能化的精準(zhǔn)治療策略：針對(duì)高免疫原性腫瘤，系統(tǒng)可精準(zhǔn)釋放CTLA-4和PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，激活機(jī)體免疫應(yīng)答；而對(duì)于低免疫原性腫瘤，則選擇性輸出azurin和clyA細(xì)胞毒性蛋白，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。這種“智能切換、量體裁衣”式的精準(zhǔn)治療策略在多種腫瘤模型中展現(xiàn)出卓越的療效，包括皮下淋巴瘤模型（A20）、結(jié)腸癌模型（CT26）、深部腫瘤模型——原位結(jié)腸癌模型（CT26）以及人源乳腺癌CDX模型（MCF-7）等。尤為重要的是，為更貼近臨床實(shí)際，研究團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了結(jié)直腸癌患者來源的異種移植模型（PDX），進(jìn)一步證實(shí)了該策略的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，為腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域提供了創(chuàng)新性的解決方案。

NETMAP工程改造的溶瘤細(xì)菌對(duì)結(jié)直腸癌患者來源的異種移植（PDX）模型具有抑制效果。

該研究工作開發(fā)了“精準(zhǔn)可控、智能遞送、協(xié)同治療”的下一代光控溶瘤細(xì)菌系統(tǒng)。華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)學(xué)合成生物學(xué)研究中心研究員葉海峰表示，溶瘤細(xì)菌就像一支訓(xùn)練有素的微型細(xì)胞機(jī)器人戰(zhàn)士，一旦接收到信號(hào)（近紅外光），便迅速展開行動(dòng)，精準(zhǔn)釋放出的武器（治療蛋白），攻擊癌細(xì)胞，使其土崩瓦解。這種創(chuàng)新的治療方式，猶如為癌癥治療裝上了一個(gè)智能導(dǎo)航系統(tǒng)，讓藥物精準(zhǔn)空投到腫瘤‘指揮部’，推動(dòng)癌癥治療邁向更加精準(zhǔn)的未來。

華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2023屆博士畢業(yè)生喬龍亮（目前為同濟(jì)大學(xué)博士后），2022級(jí)博士研究生牛靈雪，2023級(jí)博士研究生王智浩為共同第一作者，葉海峰研究員，管寧子副研究員和同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院乳腺外科蔡豐豐主任為論文的通訊作者。該研究受到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委合成生物學(xué)專項(xiàng)、上海市“尚思探索學(xué)者”項(xiàng)目資助。