快感缺乏，即尋求、重視和學習獎賞的動力減弱，是重度抑郁癥的核心特征?？旄腥狈Φ纳窠浕A以及這種情緒狀態(tài)如何驅動行為尚不清楚。

2024年12月3日，美國加州大學舊金山分校精神病學與行為科學系Frances Xia及其研究團隊，在 Nature 雜志發(fā)表題為《Understanding the neural code of stress to control anhedonia》的文章，團隊揭示了BLA種群活動中應激抗壓和易感性的獨特神經特征。當小鼠積極尋求獎賞時，抗壓小鼠的BLA活動顯示出對獎賞選擇的強烈區(qū)分。在易感小鼠中，操縱vCA1-BLA可以逆轉功能失調的神經動力學，并逆轉快感缺乏行為。最后，當動物靜息狀態(tài)時，易感小鼠的自發(fā)BLA活動顯示出更多不同的神經種群狀態(tài)。這項工作揭示了群體水平的神經動力學，解釋了個體對創(chuàng)傷應激反應的差異，并表明調節(jié)vCA1-BLA輸入可以通過控制這些神經動態(tài)來增強抗壓能力。

壓力后行為分類

為了尋找創(chuàng)傷性社會壓力下不同情緒和行為反應的神經相關性，在任務和無刺激條件下以及小鼠進行蔗糖偏好測試（SPT）時記錄神經元活動。CSDS小鼠具有不同程度的蔗糖偏好和社會互動評分，在雄性和雌性中都高度相關。這些行為特征使作者能夠將小鼠分類為應激抗壓或易感。使用這種分類識別的易感小鼠在蔗糖消耗期間表現(xiàn)出較低的舔食率，并且明顯降低了蔗糖和水獎賞之間的舔食率辨別，表明回避高價值獎賞，反映了快感缺乏。

抗壓小鼠的獎賞辨別

當作者觀察到與易感小鼠相比，抗壓小鼠具有強大的蔗糖尋求行為時，作者探究了BLA和vCA1神經元群中如何表現(xiàn)獎賞和尋求獎賞行為的具體特征。

在BLA中，在獎賞傳遞前（獎賞前）和獎賞消耗期（獎賞后），與對照組或易感小鼠相比，抗壓小鼠具有最大比例的獎賞選擇選擇性神經元。在vCA1中，作者發(fā)現(xiàn)與對照組相比，應激暴露增加了所有先前應激小鼠（即抗壓和易感組）中獎賞選擇選擇性神經元的比例。在抗壓小鼠中，BLA中的神經活動可以比對照更好地解碼即將到來的蔗糖或水的選擇。在獎賞消耗后（獎賞后），所有小鼠都能更好地從BLA活動中解碼獎賞選擇，但在抗壓小鼠中解碼效果最強。這些結果表明，抗壓小鼠的BLA神經元和vCA1神經元在獎賞消費之前和期間都表現(xiàn)出增強的獎賞選擇辨別能力。

易感性中的意向狀態(tài)

接下來，作者通過分析導致易感小鼠較少選擇蔗糖獎賞的獎賞選擇序列，研究了易感小鼠的快感缺乏行為的本質，并將其與對照組和抗壓小鼠的序列進行了比較。作者發(fā)現(xiàn)當前和之前的獎賞選擇并不是相互獨立的，因為這個序列可以用馬爾可夫模型來描述，在這個模型中，選擇水或蔗糖的概率取決于之前的選擇。對照小鼠和抗壓小鼠的馬爾可夫模型相似：兩者都從水切換到蔗糖，并且比易感小鼠更頻繁地重復蔗糖選擇。相比之下，易感小鼠更多地從蔗糖獎賞轉向水獎賞，并做出更多連續(xù)的水選擇。

單神經元分析顯示，僅在易感小鼠的BLA中存在根據切換獎賞或停留在相同獎賞的意圖進行差異調節(jié)的神經元。作者又通過隱馬爾可夫模型（HMM）識別獎賞前45 s的群體隱藏狀態(tài)，確定了隱藏狀態(tài)具有的獨特的特征，在這些試驗中，小鼠有意保持或切換，作者將其稱為意圖選擇狀態(tài)。作者發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，易感小鼠的BLA在獎賞前4-s期間具有顯著更高的意向選擇狀態(tài)。總之，作者的研究結果表明，易感小鼠的BLA神經元根據它們過去的選擇來評估未來的決定，這可能導致了蔗糖獎賞數(shù)量減少。

vCA1-BLA活性與快感缺乏

為了測試操作vCA1-BLA輸入是否會調節(jié)BLA的易感性特征和/或影響快感缺乏行為，作者在這些細胞中表達hM3Dq來增加vCA1-BLA投射神經元的興奮性。然后，作者對小鼠進行CSDS，記錄易感小鼠在注射hM3Dq激活劑CNO前后的BLA和vCA1活性和行為。

在蔗糖偏好任務中，這種操作增強了獎賞前階段蔗糖與水選擇的vCA1-BLA相關性。此外，作者發(fā)現(xiàn)激活vCA1 - BLA通路增加了作者在BLA和vCA1中解碼獎賞選擇的能力，這是自然抗壓小鼠獎賞選擇表征增強的標志。vCA1-BLA通路的激活逆轉了BLA中這種種群水平的應激易感性特征，進一步表明vCA1-BLA途徑的激活逆轉了易感表型，使其更類似于自然抗壓表型。最后，作者發(fā)現(xiàn)vCA1-BLA的激活逆轉了快感缺乏癥的行為指標。注射CNO增加了蔗糖偏好，注射對照mCherry病毒的小鼠在生理鹽水期和CNO期沒有觀察到行為或神經差異。

綜上所述，這些結果表明，激活vCA1-BLA通路可以逆轉易感小鼠BLA中的異常種群動態(tài)和相關的快感缺乏行為特征。

CSDS后的自發(fā)活動

最后，作者研究了在沒有任何明顯刺激或任務要求的情況下，是否可以在易感或抗壓小鼠的BLA中檢測到不同的種群活動模式。作者發(fā)現(xiàn)在BLA中，而不是在vCA1中，易感小鼠顯示出更多不同的神經狀態(tài)。此外，在所有小鼠中，不同狀態(tài)的數(shù)量與用于評估易感性的行為顯著相關，更多的集群強烈預測社會回避和快感缺乏行為。這表明BLA中群體隱藏狀態(tài)的結構可能反映了快感缺乏相關的行為。

最后，作者發(fā)現(xiàn)在BLA無刺激任務前階段使用這些神經特征的解碼器比僅使用快感缺乏和焦慮相關行為的解碼器更好地預測動物是否暴露于壓力。這表明，在沒有任何刺激或任務要求的情況下，BLA的神經活動特征可能是識別慢性應激史的更有力的生物標志物，而不是傳統(tǒng)的行為指標，如社交回避和快感缺乏相關行為。

總結

在這里，作者研究了快感缺乏的神經編碼，當小鼠暴露于創(chuàng)傷性社會壓力時，易感動物變得社交退縮和快感缺乏，而其他動物則保持抗壓。通過高密度電生理記錄基底外側杏仁核（BLA）和腹側CA1 （vCA1）的神經活動模式，作者確定了易感性和抗壓的神經特征。

當小鼠積極尋求獎賞時，抗壓小鼠的BLA活動顯示出對獎賞選擇的強烈區(qū)分。在易感小鼠中，操縱vCA1-BLA可以逆轉功能失調的神經動力學，并逆轉快感缺乏行為。最后，當動物靜息狀態(tài)時，易感小鼠的自發(fā)BLA活動顯示出更多不同的神經種群狀態(tài)。這種自發(fā)的活動使作者能夠解碼群體身份，并推斷老鼠是否有壓力史，而不是單獨的行為結果。這項工作揭示了群體水平的神經動力學，解釋了個體對創(chuàng)傷應激反應的差異，并表明調節(jié)vCA1-BLA輸入可以通過調節(jié)這些神經動態(tài)來增強抗壓能力。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08241-y

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