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Mol Psychiatry丨致幻劑治療成癮新進展：賽洛西賓降低海洛因?qū)で笮袨?/h1>2024-10-28 14:01來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客聽全文字號2021年，美國發(fā)生的10萬多例過量死亡中，有一半以上是阿片類藥物濫用造成的。闡明可能減少阿片類藥物使用和維持戒斷的新機制仍然是減少阿片類藥物相關濫用事件的重要和關鍵目標。
2024年10月21日，美國費城坦普爾大學Stephanie E. Daws團隊在Molecular Psychiatry上發(fā)表題為《Psilocybin reduces heroin seeking behavior and modulatesinflammatory gene expression in the nucleus accumbens andprefrontal cortex of male rats》的論文，該研究首次表明， 迷幻劑能減少海洛因渴求，在強制戒斷模型中也是如此。因為賽洛西賓是一種5-HT2AR激動劑，這些結果表明，調(diào)節(jié)5-HT2AR信號通路可能對于維持遠離阿片類物質(zhì)成癮或減少與阿片類物質(zhì)相關的渴望行為至關重要。
賽洛西賓減少了海洛因的尋求，但沒有減少吸食量
為了研究賽洛西賓在停止阿片類藥物使用和維持長期戒斷阿片類藥物尋求行為方面的潛在治療效果，作者首先測試了賽洛西賓對海洛因自身給藥SA的影響?；谙惹暗挠^察，5-HT2AR激動劑可能會降低阿片類藥物的動機，作者假設賽洛西賓可能會減少海洛因的服用。隨機方差分析顯示，與對照組相比，無論是杠桿按壓還是輸注，任何劑量的賽洛西賓治療都沒有顯著影響。同樣，在D9-11期間，當大鼠接受賽洛西賓預處理時，海洛因SA的杠桿反應和輸注沒有差異。
接下來，作者研究了賽洛西賓對海洛因?qū)で蠛蛷娭平鋽嗪髲桶l(fā)的影響。在第一次復發(fā)試驗中，與0.1 mg/kg和1 mg/kg組相比，3.0 mg/kg賽洛西賓組大鼠的活躍杠桿按壓明顯減少，與載藥組相比有減少的趨勢。在第三次復發(fā)試驗中，3 mg/kg賽洛西賓處理大鼠的主動杠桿反應明顯低于對照和0.1 mg/kg處理大鼠。因此，用3.0 mg/kg賽洛西賓預處理可以減少海洛因強制戒斷后的復發(fā)。這些數(shù)據(jù)表明，3.0 mg/kg賽洛西賓激活5-HT2AR可能有利于減少戒斷后的未來海洛因?qū)で笮袨椤?/p>
5-HT2AR拮抗劑酮色林可能增加海洛因攝入和尋求
為了更深入地了解5-HT2AR信號對海洛因SA和復發(fā)的影響，作者用廣泛使用的5-HT2AR拮抗劑酮色林和選擇性更強的拮抗劑volinanserin進行了相同的實驗。與對照大鼠相比，在使用酮色林之前或之后，杠桿反應或海洛因輸注沒有差異。在戒斷17D后，大鼠在連續(xù)三天的復發(fā)試驗前15分鐘接受0.1、1或3.0 mg/kg酮色林的IP注射。在所有三個復發(fā)試驗過程中，杠桿按壓的RM-ANOVA顯示3mg /kg酮色林的顯著主效應，以及3mg /kg酮色林治療對非活躍杠桿反應的顯著主效應。因此，在3.0 mg/kg劑量下，酮色林可能加劇海洛因?qū)で螅@與海洛因SA期間觀察到的杠桿按壓和輸液增加一致。
酮色林作為5-HT2AR拮抗劑被廣泛應用于行為藥理學，盡管它在5-HT2CR上也有一定的活性。鑒于這一事實，再加上已發(fā)表的研究表明5-HT2CR拮抗劑可能有助于減少藥物尋找，作者選擇使用更具選擇性的5-HT2AR拮抗劑volinanserin重復作者的研究。實驗數(shù)據(jù)使作者得出結論，在線索誘導的復發(fā)之前，5-HT2AR的拮抗作用增強了海洛因?qū)で笮袨椤?/p>
單次暴露于賽洛西賓會改變PFC轉(zhuǎn)錄組
為了了解賽洛西賓介導的海洛因?qū)で笠种频姆肿訖C制，作者測量了急性暴露于賽洛西賓后PFC基因mRNA表達。結果顯示，3.0 mg/kg賽洛西賓調(diào)節(jié)PFC中314個基因的表達，酮色林調(diào)節(jié)214個基因的表達。給予小鼠3.0mg/kg的凱坦塞林/賽洛西賓后，在前額葉皮層中，阻斷了90%以上由賽洛西賓調(diào)節(jié)的基因的表達。給予小鼠1.0mg/kg的賽洛西賓后，僅調(diào)節(jié)了177個基因的表達。在多個條件下調(diào)節(jié)的基因的文氏圖顯示，3.0mg/kg凱坦塞林/賽洛西賓的聯(lián)合應用阻斷了凱坦塞林特異性或賽洛西賓特異性基因，但有90個基因是兩種藥物組合的獨特調(diào)節(jié)。相反，對3.0 mg/kg 賽洛西賓與3.0 mg/kg 凱坦塞林或3.0 mg/kg 賽洛西賓/凱坦塞林與3.0 mg/kg 賽洛西賓單獨進行RRHO分析顯示，與單純給予賽洛西賓相比，給予凱坦塞林會阻斷PFC基因表達。有趣的是，對3.0 mg/kg 賽洛西賓/凱坦塞林與3.0 mg/kg 凱坦塞林單獨進行RRHO分析表明，賽洛西賓可能無法對抗凱坦塞林的許多作用。
單劑量賽洛西賓預處理減少了線索誘導的海洛因?qū)で?/strong>
在3.0 mg/kg劑量下，賽洛西賓介導的海洛因?qū)で鬁p少是一個有趣的發(fā)現(xiàn)，因為賽洛西賓已被認為是治療物質(zhì)使用障礙（SUD）患者的潛在有效、低風險、持久的治療工具，僅一次暴露賽洛西賓就具有持久的行為影響。為了進一步探討賽洛西賓對海洛因?qū)で蟮挠绊?，作者評估了單次賽洛西賓暴露對海洛因復發(fā)的時間方面的影響。復發(fā)試驗期間主動杠桿反應的單因素方差分析顯示，4或24小時前單次暴露于3 mg/kg裸蓋頭素足以顯著減少強迫戒斷后線索誘導的海洛因?qū)で笮袨?。在復發(fā)試驗中，治療組之間無顯著差異。
選擇性抑制PFC中的Il17a足以減少海洛因復發(fā)
在多個分子分析中，作者確定了賽洛西賓對Il -17信號通路的調(diào)節(jié)，作者假設IL-17a信號可能在賽洛西賓下游發(fā)揮作用，以減少海洛因?qū)で笮袨?。為了開始探索這一假設，作者在海洛因復發(fā)期間選擇性地減少了PFC中的IL-17a信號。PFC選擇性輸注IL-17a抗體可顯著降低復發(fā)試驗期間海洛因?qū)で笮袨?，通過降低主動杠桿反應來測量。在復發(fā)試驗中觀察到無活性杠桿反應無差異。在復發(fā)試驗后90分鐘內(nèi)收集大鼠大腦，測量PFC中Fos mRNA的表達。IL-17a抗體注入大鼠PFC后，PFC中Fos活性降低，但無統(tǒng)計學意義。然而，相關分析顯示，IL-17a抗體輸注后PFC中Fos mRNA表達與復發(fā)試驗期間的主動杠桿反應呈顯著負相關。這些數(shù)據(jù)表明，PFC中Fos mRNA的減少與強迫戒斷后海洛因復發(fā)的減少有關。
總結
臨床前和人體研究表明，賽洛西賓可以減少持續(xù)的適應不良行為，包括尼古丁和酒精的尋求。阿片類藥物領域缺乏此類研究。賽洛西賓是5-羥色胺2A受體（5-HT2AR）的激動劑，5-HT2AR受體是調(diào)節(jié)藥物尋找的靶點，有證據(jù)表明5-HT2AR激動劑可能會抑制阿片類藥物的動機。
作者試圖研究賽洛西賓在海洛因自身給藥（SA）大鼠模型中介導阿片類藥物使用停止和維持長期戒斷阿片類藥物尋求行為的治療效果。賽洛西賓沒有改變海洛因的攝入量，但在復發(fā)試驗前4-24小時單次暴露于3.0 mg/kg賽洛西賓會減弱線索誘導的海洛因?qū)で?。相反?-HT2AR拮抗劑加重海洛因復發(fā)。為了開始闡明賽洛西賓的作用機制，drug-na?ve大鼠接受賽洛西賓和/或酮色林治療，并在24小時后從前額葉皮質(zhì)（PFC）收集組織進行rna測序。3.0 mg/kg賽洛西賓在PFC中調(diào)節(jié)的基因比1.0 mg/kg多2倍，包括參與細胞骨架和細胞因子信號傳導的基因。酮色林阻斷了90%以上的賽洛西賓調(diào)控基因，包括IL-17a細胞因子受體Il17ra。據(jù)報道，迷幻化合物具有抗炎特性，因此，作者使用基因表達陣列來測量顯示賽洛西賓介導的海洛因?qū)で笠种频膭游颬FC中的趨化因子/細胞因子分子。賽洛西賓調(diào)節(jié)4個基因，包括Il17a，以及與復發(fā)行為相關的基因子集。選擇性抑制PFC IL-17a足以減少海洛因復發(fā)。作者得出結論，賽洛西賓減少海洛因復發(fā)，并強調(diào)IL-17a信號作為賽洛西賓的潛在下游途徑，也減少海洛因?qū)で蟆?/p>
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41380-024-02788-y
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2021年，美國發(fā)生的10萬多例過量死亡中，有一半以上是阿片類藥物濫用造成的。闡明可能減少阿片類藥物使用和維持戒斷的新機制仍然是減少阿片類藥物相關濫用事件的重要和關鍵目標。
2024年10月21日，美國費城坦普爾大學Stephanie E. Daws團隊在Molecular Psychiatry上發(fā)表題為《Psilocybin reduces heroin seeking behavior and modulatesinflammatory gene expression in the nucleus accumbens andprefrontal cortex of male rats》的論文，該研究首次表明， 迷幻劑能減少海洛因渴求，在強制戒斷模型中也是如此。因為賽洛西賓是一種5-HT2AR激動劑，這些結果表明，調(diào)節(jié)5-HT2AR信號通路可能對于維持遠離阿片類物質(zhì)成癮或減少與阿片類物質(zhì)相關的渴望行為至關重要。
賽洛西賓減少了海洛因的尋求，但沒有減少吸食量
為了研究賽洛西賓在停止阿片類藥物使用和維持長期戒斷阿片類藥物尋求行為方面的潛在治療效果，作者首先測試了賽洛西賓對海洛因自身給藥SA的影響?；谙惹暗挠^察，5-HT2AR激動劑可能會降低阿片類藥物的動機，作者假設賽洛西賓可能會減少海洛因的服用。隨機方差分析顯示，與對照組相比，無論是杠桿按壓還是輸注，任何劑量的賽洛西賓治療都沒有顯著影響。同樣，在D9-11期間，當大鼠接受賽洛西賓預處理時，海洛因SA的杠桿反應和輸注沒有差異。
接下來，作者研究了賽洛西賓對海洛因?qū)で蠛蛷娭平鋽嗪髲桶l(fā)的影響。在第一次復發(fā)試驗中，與0.1 mg/kg和1 mg/kg組相比，3.0 mg/kg賽洛西賓組大鼠的活躍杠桿按壓明顯減少，與載藥組相比有減少的趨勢。在第三次復發(fā)試驗中，3 mg/kg賽洛西賓處理大鼠的主動杠桿反應明顯低于對照和0.1 mg/kg處理大鼠。因此，用3.0 mg/kg賽洛西賓預處理可以減少海洛因強制戒斷后的復發(fā)。這些數(shù)據(jù)表明，3.0 mg/kg賽洛西賓激活5-HT2AR可能有利于減少戒斷后的未來海洛因?qū)で笮袨椤?/p>
5-HT2AR拮抗劑酮色林可能增加海洛因攝入和尋求
為了更深入地了解5-HT2AR信號對海洛因SA和復發(fā)的影響，作者用廣泛使用的5-HT2AR拮抗劑酮色林和選擇性更強的拮抗劑volinanserin進行了相同的實驗。與對照大鼠相比，在使用酮色林之前或之后，杠桿反應或海洛因輸注沒有差異。在戒斷17D后，大鼠在連續(xù)三天的復發(fā)試驗前15分鐘接受0.1、1或3.0 mg/kg酮色林的IP注射。在所有三個復發(fā)試驗過程中，杠桿按壓的RM-ANOVA顯示3mg /kg酮色林的顯著主效應，以及3mg /kg酮色林治療對非活躍杠桿反應的顯著主效應。因此，在3.0 mg/kg劑量下，酮色林可能加劇海洛因?qū)で螅@與海洛因SA期間觀察到的杠桿按壓和輸液增加一致。
酮色林作為5-HT2AR拮抗劑被廣泛應用于行為藥理學，盡管它在5-HT2CR上也有一定的活性。鑒于這一事實，再加上已發(fā)表的研究表明5-HT2CR拮抗劑可能有助于減少藥物尋找，作者選擇使用更具選擇性的5-HT2AR拮抗劑volinanserin重復作者的研究。實驗數(shù)據(jù)使作者得出結論，在線索誘導的復發(fā)之前，5-HT2AR的拮抗作用增強了海洛因?qū)で笮袨椤?/p>
單次暴露于賽洛西賓會改變PFC轉(zhuǎn)錄組
為了了解賽洛西賓介導的海洛因?qū)で笠种频姆肿訖C制，作者測量了急性暴露于賽洛西賓后PFC基因mRNA表達。結果顯示，3.0 mg/kg賽洛西賓調(diào)節(jié)PFC中314個基因的表達，酮色林調(diào)節(jié)214個基因的表達。給予小鼠3.0mg/kg的凱坦塞林/賽洛西賓后，在前額葉皮層中，阻斷了90%以上由賽洛西賓調(diào)節(jié)的基因的表達。給予小鼠1.0mg/kg的賽洛西賓后，僅調(diào)節(jié)了177個基因的表達。在多個條件下調(diào)節(jié)的基因的文氏圖顯示，3.0mg/kg凱坦塞林/賽洛西賓的聯(lián)合應用阻斷了凱坦塞林特異性或賽洛西賓特異性基因，但有90個基因是兩種藥物組合的獨特調(diào)節(jié)。相反，對3.0 mg/kg 賽洛西賓與3.0 mg/kg 凱坦塞林或3.0 mg/kg 賽洛西賓/凱坦塞林與3.0 mg/kg 賽洛西賓單獨進行RRHO分析顯示，與單純給予賽洛西賓相比，給予凱坦塞林會阻斷PFC基因表達。有趣的是，對3.0 mg/kg 賽洛西賓/凱坦塞林與3.0 mg/kg 凱坦塞林單獨進行RRHO分析表明，賽洛西賓可能無法對抗凱坦塞林的許多作用。
單劑量賽洛西賓預處理減少了線索誘導的海洛因?qū)で?/strong>
在3.0 mg/kg劑量下，賽洛西賓介導的海洛因?qū)で鬁p少是一個有趣的發(fā)現(xiàn)，因為賽洛西賓已被認為是治療物質(zhì)使用障礙（SUD）患者的潛在有效、低風險、持久的治療工具，僅一次暴露賽洛西賓就具有持久的行為影響。為了進一步探討賽洛西賓對海洛因?qū)で蟮挠绊?，作者評估了單次賽洛西賓暴露對海洛因復發(fā)的時間方面的影響。復發(fā)試驗期間主動杠桿反應的單因素方差分析顯示，4或24小時前單次暴露于3 mg/kg裸蓋頭素足以顯著減少強迫戒斷后線索誘導的海洛因?qū)で笮袨?。在復發(fā)試驗中，治療組之間無顯著差異。
選擇性抑制PFC中的Il17a足以減少海洛因復發(fā)
在多個分子分析中，作者確定了賽洛西賓對Il -17信號通路的調(diào)節(jié)，作者假設IL-17a信號可能在賽洛西賓下游發(fā)揮作用，以減少海洛因?qū)で笮袨?。為了開始探索這一假設，作者在海洛因復發(fā)期間選擇性地減少了PFC中的IL-17a信號。PFC選擇性輸注IL-17a抗體可顯著降低復發(fā)試驗期間海洛因?qū)で笮袨?，通過降低主動杠桿反應來測量。在復發(fā)試驗中觀察到無活性杠桿反應無差異。在復發(fā)試驗后90分鐘內(nèi)收集大鼠大腦，測量PFC中Fos mRNA的表達。IL-17a抗體注入大鼠PFC后，PFC中Fos活性降低，但無統(tǒng)計學意義。然而，相關分析顯示，IL-17a抗體輸注后PFC中Fos mRNA表達與復發(fā)試驗期間的主動杠桿反應呈顯著負相關。這些數(shù)據(jù)表明，PFC中Fos mRNA的減少與強迫戒斷后海洛因復發(fā)的減少有關。
總結
臨床前和人體研究表明，賽洛西賓可以減少持續(xù)的適應不良行為，包括尼古丁和酒精的尋求。阿片類藥物領域缺乏此類研究。賽洛西賓是5-羥色胺2A受體（5-HT2AR）的激動劑，5-HT2AR受體是調(diào)節(jié)藥物尋找的靶點，有證據(jù)表明5-HT2AR激動劑可能會抑制阿片類藥物的動機。
作者試圖研究賽洛西賓在海洛因自身給藥（SA）大鼠模型中介導阿片類藥物使用停止和維持長期戒斷阿片類藥物尋求行為的治療效果。賽洛西賓沒有改變海洛因的攝入量，但在復發(fā)試驗前4-24小時單次暴露于3.0 mg/kg賽洛西賓會減弱線索誘導的海洛因?qū)で?。相反?-HT2AR拮抗劑加重海洛因復發(fā)。為了開始闡明賽洛西賓的作用機制，drug-na?ve大鼠接受賽洛西賓和/或酮色林治療，并在24小時后從前額葉皮質(zhì)（PFC）收集組織進行rna測序。3.0 mg/kg賽洛西賓在PFC中調(diào)節(jié)的基因比1.0 mg/kg多2倍，包括參與細胞骨架和細胞因子信號傳導的基因。酮色林阻斷了90%以上的賽洛西賓調(diào)控基因，包括IL-17a細胞因子受體Il17ra。據(jù)報道，迷幻化合物具有抗炎特性，因此，作者使用基因表達陣列來測量顯示賽洛西賓介導的海洛因?qū)で笠种频膭游颬FC中的趨化因子/細胞因子分子。賽洛西賓調(diào)節(jié)4個基因，包括Il17a，以及與復發(fā)行為相關的基因子集。選擇性抑制PFC IL-17a足以減少海洛因復發(fā)。作者得出結論，賽洛西賓減少海洛因復發(fā)，并強調(diào)IL-17a信號作為賽洛西賓的潛在下游途徑，也減少海洛因?qū)で蟆?/p>
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