10 月 8 日，2024 年的諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)揭曉，獎(jiǎng)項(xiàng)出人意料地頒給了兩位計(jì)算機(jī)科學(xué)家——普林斯頓大學(xué)的約翰·霍普菲爾德和多倫多大學(xué)的杰弗里·辛頓。頒獎(jiǎng)委員會(huì)的理由是，兩位科學(xué)家利用物理學(xué)工具開發(fā)了當(dāng)今強(qiáng)大的機(jī)器學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)方法。

好吧，確實(shí)跟物理學(xué)有關(guān)系。

10 月 9 日，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭曉，獎(jiǎng)項(xiàng)頒給了大衛(wèi)·貝克（David Baker）、德米斯·哈薩比斯（ Demis Hassabis）和約翰·詹珀（John M. Jumper）。獲獎(jiǎng)理由是表彰他們通過(guò)計(jì)算和人工智能揭示了蛋白質(zhì)的秘密。

計(jì)算？人工智能？該不會(huì)諾獎(jiǎng)委員會(huì)把化學(xué)獎(jiǎng)也給了計(jì)算機(jī)科學(xué)家吧？

還真讓你猜對(duì)了，雖然大衛(wèi)·貝克和約翰·詹珀這二位科學(xué)家身上都有生物化學(xué)家的頭銜，但他們同時(shí)也擁有計(jì)算機(jī)科學(xué)家的頭銜。至于德米斯·哈薩比斯嘛，那就更不用說(shuō)了，他是一名專注于人工智能的計(jì)算機(jī)科學(xué)家，在進(jìn)入科研圈兒之前，他是一名棋盤游戲?qū)＜?，還是業(yè)內(nèi)知名的視頻游戲的 AI 程序員和設(shè)計(jì)師。

以前，計(jì)算機(jī)科學(xué)家常常會(huì)被公眾看成是類似程序員一樣的工作，他們常常被稱之為工程師而不是科學(xué)家。今年，絕對(duì)是計(jì)算機(jī)科學(xué)打翻身仗的一年。

很多人都以為，化學(xué)家應(yīng)該是那種身穿白大褂，被一大堆瓶瓶罐罐圍著，要么在看顯微鏡，要么在搖試管的人。但是，隨著各種學(xué)科與計(jì)算機(jī)科學(xué)之間的交叉越來(lái)越緊密，尤其是隨著計(jì)算能力和人工智能技術(shù)的發(fā)展，你可能真的分不出一個(gè)身穿寬松的便裝，坐在電腦前噼里啪啦敲打鍵盤的人到底是一名游戲玩家，還是一名科學(xué)家了。

David Baker 在華盛頓大學(xué)的化學(xué)實(shí)驗(yàn)室

在我剛剛出版的新書《未來(lái)科技大爆炸》中，就專門講過(guò)大衛(wèi)·貝克的故事。他的爸爸馬歇爾·貝克是著名物理學(xué)家，媽媽瑪西亞·貝克是地球物理學(xué)家。1989 年他在加州伯克利分校拿到了生物化學(xué)博士學(xué)位，從那時(shí)候起就開始研究蛋白質(zhì)相關(guān)的課題。

Father Msrshall Backer

Son David Baker

Mother Marcia Baker

蛋白質(zhì)是構(gòu)成生命的基本零件，而氨基酸又是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本零件。從微觀結(jié)構(gòu)上來(lái)說(shuō)，蛋白質(zhì)就是一團(tuán)由不同種類的氨基酸拼裝成的有機(jī)大分子，而不同的氨基酸就是拼裝大分子的小積木。由于每一種氨基酸都有固定的三維結(jié)構(gòu)，當(dāng)氨基酸相互連接之后，就會(huì)讓蛋白質(zhì)這根長(zhǎng)長(zhǎng)的氨基酸鏈條發(fā)生折疊，形成一個(gè)更大的三維結(jié)構(gòu)。

美國(guó)生物化學(xué)家克里斯蒂安·安芬森（Christian Anfinsen）就發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)可以展開再重新折疊，每次都能保持原來(lái)相同的形狀。于是他在反復(fù)試驗(yàn)后得出結(jié)論：蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)完全是由蛋白質(zhì)中的氨基酸序列決定的。這也幫他贏得了 1972 年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

Christian Anfinsen （右）

這張來(lái)自安芬森論文的圖顯示左邊是折疊的RNase（核糖核酸酶），右邊是變性(未展開)的RNase。箭頭指向兩個(gè)方向，表示蛋白質(zhì)可以在可逆過(guò)程中折疊或展開。

蛋白質(zhì)的折疊有點(diǎn)兒像一種經(jīng)典的智力玩具——百變魔尺。百變魔尺有很多節(jié)，每一節(jié)都可以向四個(gè)不同方向翻轉(zhuǎn)。這樣，一根長(zhǎng)長(zhǎng)的魔尺就可以被折疊成各種各樣的形狀。魔尺的節(jié)就像是氨基酸，而魔尺的節(jié)數(shù)越多，可能折疊出的三維結(jié)構(gòu)的數(shù)量就會(huì)呈現(xiàn)出幾何級(jí)數(shù)的增長(zhǎng)。

蛋白質(zhì)也是這樣。即便是只有 100 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，理論上就可以折疊出 1047 種不同的三維結(jié)構(gòu)。如果氨基酸鏈隨機(jī)折疊，那么找到正確的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)需要的時(shí)間比宇宙的年齡還要長(zhǎng)。但是在細(xì)胞中，蛋白質(zhì)完成一次正確的折疊，只需要幾毫秒即可，到底如何找到蛋白質(zhì)正確的三維結(jié)構(gòu)，這成了一個(gè)巨大的謎題。

百變魔尺的說(shuō)明書

蛋白質(zhì)的折疊過(guò)程太像是一個(gè)解謎游戲了。2008 年的時(shí)候，大衛(wèi)·貝克突發(fā)奇想，既然拼裝氨基酸的過(guò)程與游戲如此相似，那么干嘛不開發(fā)一款游戲，讓玩家來(lái)參與蛋白質(zhì)的組合和拼裝呢？也許人多真的力量大呢？

說(shuō)干就干，有了想法之后，大衛(wèi)·貝克立即率領(lǐng)化學(xué)家團(tuán)隊(duì)，搞起了游戲開發(fā)。沒(méi)過(guò)多長(zhǎng)時(shí)間，大衛(wèi)·貝克的游戲開發(fā)團(tuán)隊(duì)就把這個(gè)蛋白質(zhì)拼裝的游戲做出來(lái)了，為了吸引更多玩家，他們還升級(jí)了游戲，讓游戲可以聯(lián)網(wǎng)運(yùn)行。這個(gè)游戲的名字就叫做 Foldit——折疊。

在這個(gè)游戲中，玩家的目標(biāo)就是用各種各樣的氨基酸，拼裝出給定的蛋白質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)。與宏觀世界中的物體差不多，蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)某種程度上也決定了一個(gè)蛋白質(zhì)的性狀和功能。比如說(shuō)，我們的免疫系統(tǒng)在面對(duì)病毒和細(xì)菌的入侵時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一種抗體蛋白。抗體蛋白的功能就是要緊緊夾住病毒身上突出的刺突蛋白，夾住之后，就能破壞刺突蛋白的特異性，從而阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。所以抗體蛋白的樣子，真的就像是一個(gè)抓娃娃的夾子，它能夠精準(zhǔn)地把刺突蛋白抓住。

圖：正在瞄準(zhǔn)和識(shí)別病毒的抗體

膠原蛋白是一種經(jīng)常被我們談?wù)摰牡鞍祝茏屛覀兊钠つw充滿彈性和活力。那么根據(jù)前面說(shuō)過(guò)的原理，你大概就能猜到膠原蛋白應(yīng)該的樣子，沒(méi)錯(cuò)，膠原蛋白的樣子就像是三股互相擰在一起的橡皮筋。這樣的形態(tài)才能為我們的皮膚提供張力。

圖：長(zhǎng)相酷似橡皮筋的膠原蛋白

還有，2020 年獲得諾貝爾獎(jiǎng)的基因定點(diǎn)編輯技術(shù) CRISPR，就是利用了 CAS9蛋白能夠切斷 DNA 的能力而發(fā)明的。那么 CAS9 蛋白長(zhǎng)什么樣呢？對(duì)了，它確實(shí)就像是一把剪刀。下圖中橙色的蛋白質(zhì)就是 CAS9 蛋白，而綠色的部分則是被 CAS9 蛋白切斷的 DNA 分子。

圖：剪刀一樣的 CAS9 蛋白（橙色），緊緊地夾著 DNA（綠色）

由于蛋白質(zhì)常常有著與功能匹配的三維構(gòu)造，讓玩家們興趣盎然。蛋白質(zhì)折疊游戲 Foldit 一上線就火了。一個(gè)個(gè)的蛋白質(zhì)拼裝任務(wù)，被海量的玩家一一攻破。在 Foldit 官網(wǎng)的論壇上，還有玩家留言說(shuō)：“下一個(gè)任務(wù)什么時(shí)候出？希望有點(diǎn)兒難度才有挑戰(zhàn)性?！?/p>

要知道，玩家破解的這可不是什么設(shè)計(jì)出來(lái)的游戲任務(wù)，那是一個(gè)又一個(gè)難度極高的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析工程。用大衛(wèi)·貝克自己的話說(shuō)，當(dāng)時(shí)這款游戲產(chǎn)出的科研成果，可以讓他的團(tuán)隊(duì)寫論文都寫到手軟。

2011 年，大衛(wèi)·貝克發(fā)表了一篇關(guān)于猴類艾滋病毒相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)解析的重磅文章。這也是游戲 Foldit 的功勞。這個(gè)蛋白的結(jié)構(gòu)已經(jīng)困擾了全世界研究者 15 年之久，但是，這個(gè)任務(wù)發(fā)到 Foldit 上之后，僅僅 10 天就宣告破解。連早已習(xí)以為常，論文寫到手軟的大衛(wèi)·貝克本人都大感震驚。這就是群眾的力量。

猴類艾滋病毒相關(guān)蛋白

當(dāng)然，大衛(wèi)·貝克并沒(méi)有忘記一邊游戲一邊幫助他搞科研的游戲玩家們。為了感謝玩家們的集體貢獻(xiàn)，他專門寫了一篇論文發(fā)表在《自然》雜志上。論文的名字就叫《通過(guò)多人在線游戲預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)》。在論文作者一欄里赫然寫著：超過(guò) 57000 名 Foldit 玩家。這回玩家可高興了，免費(fèi)玩兒了這么有趣的游戲，幫助了科學(xué)研究，還順便成了成了頂級(jí)科學(xué)期刊的論文作者。這真是一舉三得贏麻了呀。

不過(guò)，你可以別以為從蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)推導(dǎo)出氨基酸的序列是一件容易的事情。其實(shí)在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，人類都是通過(guò)給蛋白質(zhì)結(jié)晶體拍攝 X 光衍射圖像，再根據(jù)衍射圖案反向倒推出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的。這種方法雖然理論上可行，但實(shí)際上會(huì)受到很多方面因素的影響，而且實(shí)際實(shí)驗(yàn)精度也不高。所以在 1994 年之前的三十年間，人們已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)總類只有幾百種而已。

實(shí)驗(yàn)室中確定結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)數(shù)量隨時(shí)間的變化

當(dāng)時(shí)，想要弄清楚一個(gè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，唯一的辦法只能是耗費(fèi)巨大的人力、物力，用大量的重復(fù)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)觀察、思考、假設(shè)、驗(yàn)證的循環(huán)模式一步一步逼近一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的真相。而且，這事兒并不是勤奮刻苦就能出成績(jī)的，因?yàn)榻馕鼋Y(jié)構(gòu)的過(guò)程是否順利有很大的運(yùn)氣成分。運(yùn)氣不好的時(shí)候，重復(fù)個(gè)上千次實(shí)驗(yàn)都有可能出不來(lái)結(jié)果。因此，每解析一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，通常的成本在幾萬(wàn)到幾十萬(wàn)美元之間。

那么，1994 年到底發(fā)生了什么呢？原來(lái)，從 1994 年開始，誕生了一個(gè)名叫 CASP 的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)大賽。這場(chǎng)大賽每?jī)赡昱e行一次，每次都有來(lái)自全世界的超過(guò) 100 個(gè)研究團(tuán)隊(duì)參加。研究蛋白質(zhì)的科學(xué)家都會(huì)把贏得大賽當(dāng)作蛋白質(zhì)研究領(lǐng)域的至高榮譽(yù)。

CASP逐年預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的得分 （藍(lán)色是不采用AlphaFold的得分，綠色是對(duì)照組采用了AF的得分）

大衛(wèi)·貝克作為預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)算法的專家，自然每次都會(huì)去參加 CASP 大賽，也多次取得過(guò)不錯(cuò)的成績(jī)。用于從頭預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的 Rosetta 算法，以及志愿者利用計(jì)算機(jī)空閑時(shí)間就可以參與預(yù)測(cè)計(jì)算的分布式蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)項(xiàng)目Rosetta@home 都是大衛(wèi)·貝克的團(tuán)隊(duì)在這段時(shí)期開發(fā)出來(lái)的。

2018 年 12 月，第 13 屆 CASP 大賽的桂冠被一個(gè)名叫 AlphaFold 的人工智能程序摘得。這一下子就成了生物學(xué)界的頭條新聞，因?yàn)橹皡①惖乃惴ê芏?，但是從?lái)沒(méi)有過(guò)人工智能程序來(lái) CASP 參賽。而且還一舉奪冠。

2020 年 11 月，第 14 屆 CASP 大賽的桂冠再次被同一支參賽團(tuán)隊(duì)奪走，只不過(guò)，這一次他們參賽的版本是 AlphaFold2。這次比賽，AlphaFold2 的成績(jī)與第二名呈現(xiàn)出斷崖式的巨大差距。他們的得分達(dá)到了驚人的 92.4 分，而上一次奪冠時(shí)，它的得分還不到 60 分。這種進(jìn)步的速度實(shí)在令人震驚。AlphaFold 預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)已經(jīng)非常接近于真實(shí)實(shí)驗(yàn)做出來(lái)的結(jié)果，人類離計(jì)算機(jī)攻克蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題只有一步之遙。

設(shè)計(jì)了 AlphaFold 的不是別人，正是因?yàn)殚_發(fā)出人工智能圍棋程序 AlphaGo 而聞名的人工智能公司 DeepMind，而我們本屆諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的另外兩名獲獎(jiǎng)?wù)叩旅姿埂す_比斯和約翰·詹珀，正是 AlphaFold 開發(fā)團(tuán)隊(duì)中的兩位核心科學(xué)家。

故事講到這里，相信你也理解了本屆諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的前因后果。計(jì)算機(jī)科學(xué)家的連續(xù)獲獎(jiǎng)并非偶然。在科學(xué)探索的道路上，跨學(xué)科的合作正變得越來(lái)越重要，而數(shù)據(jù)、算法和人工智能驅(qū)動(dòng)的研究正在成為趨勢(shì)。

大衛(wèi)·貝克、德米斯·哈薩比斯和約翰·詹珀的工作展示了計(jì)算機(jī)科學(xué)與生物學(xué)的結(jié)合如何推動(dòng)了我們對(duì)生命的理解。通過(guò)將人工智能的力量引入到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中，他們不僅解決了長(zhǎng)久以來(lái)困擾科學(xué)家們的難題，也為藥物設(shè)計(jì)、疾病治療以及生物工程等領(lǐng)域開辟了新的可能性。

很顯然，我們現(xiàn)在就生活在一個(gè)新舊時(shí)代交替的節(jié)點(diǎn)上。一個(gè)由數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)、由算力支撐，由人工智能推動(dòng)的新時(shí)代就在眼前。在這個(gè)時(shí)代里，傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室工作與先進(jìn)的計(jì)算方法相輔相成，共同推進(jìn)著科學(xué)研究的進(jìn)步。正如大衛(wèi)·貝克所展示的那樣，即使是看似遙不可及的問(wèn)題，也有可能通過(guò)創(chuàng)新思維和技術(shù)革新找到答案。而這一切才剛剛開始。