動物通過建立認(rèn)知地圖編碼環(huán)境中的空間、時間和其他抽象關(guān)系，使得之前的經(jīng)驗被結(jié)構(gòu)化的儲存，在嚙齒動物和蝙蝠等的內(nèi)嗅皮層中，已發(fā)現(xiàn)了多種表征空間位置的細(xì)胞。2024年6月12日，來自MIT的Mehrdad Jazayeri研究團隊在Nature上發(fā)表了名為Mental navigation in the primate entorhinal cortex 的研究，發(fā)現(xiàn)了靈長類內(nèi)嗅皮層中不依賴任何外部線索構(gòu)建認(rèn)知地圖的方式。

在該研究中，研究團隊設(shè)計了一個心理導(dǎo)航任務(wù)，讓猴子在沒有感官反饋的情況下使用操縱桿在地標(biāo)之間移動完成任務(wù)，發(fā)現(xiàn)猴子僅可以依賴地標(biāo)之間的位置結(jié)構(gòu)關(guān)系完成任務(wù)。在內(nèi)嗅皮層中，神經(jīng)元表現(xiàn)出與地標(biāo)之間結(jié)構(gòu)關(guān)系匹配的周期性活動，與之前內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層的網(wǎng)格細(xì)胞周期性放電模式相似。這表明靈長類在心理導(dǎo)航的過程中可以構(gòu)建完全內(nèi)源性的認(rèn)知地圖。

行為范式及表現(xiàn)

（Supplementary video 1＆2）

為了讓猴子不依賴任何外部輸入而只靠自我的路徑整合機制，研究者為猴子設(shè)計了一項心理導(dǎo)航任務(wù)（MNAV）。在任務(wù)中，屏幕上有上下兩行，上方為一系列地標(biāo)圖片，下方圖片是任務(wù)目標(biāo)（例圖為香蕉），在兩行之間的白色中央圓點變色后提示猴子任務(wù)開始。猴子需要使用操縱桿以恒定速度在水平線上移動，使得上方一行的圖片一直播放，直到上方圖片中的圖片（如香蕉）與下方一行的任務(wù)目標(biāo)（香蕉）剛好對應(yīng)后停止移動操縱桿，那么任務(wù)完成，猴子獲得獎勵。

在正式實驗前，猴子先通過一個導(dǎo)航到樣本任務(wù)（NTS）來熟悉任務(wù)范式和操縱桿的使用，在這個過程中，上下兩行的地標(biāo)圖片都是可見的，每次試驗的起始地標(biāo)和目標(biāo)地標(biāo)都隨機產(chǎn)生。通過這一階段訓(xùn)練，猴子可以記憶上方一行圖片之間的相對位置與操縱桿需要移動的距離。在NTS任務(wù)表現(xiàn)過關(guān)后，猴子開始進行MNAV任務(wù)。MNAV任務(wù)的不同之處在于，在任務(wù)開始即操縱桿偏轉(zhuǎn)前，除了下方的目標(biāo)地標(biāo)外，在上方的一行圖片中只有起始地標(biāo)可見。在操縱桿移動期間，注視點上方的所有地標(biāo)都不可見，沒有任何感官反饋。因此猴子需要使用它們對地標(biāo)相對位置的記憶來解決MNAV任務(wù)，而不是依賴直接的視覺輸入使得上下方的圖片匹配。在猴子移動完操縱桿停止后，如果上方地標(biāo)與目標(biāo)地標(biāo)匹配，猴子會得到獎勵。

在訓(xùn)練后，猴子學(xué)會了執(zhí)行MNAV任務(wù)，任務(wù)過程中產(chǎn)生的向量（vp）在時間距離（向量大?。┖头较颍ǚ枺┓矫媾c表征起始地標(biāo)和目標(biāo)地標(biāo)相對位置關(guān)系的實際向量（va）非常匹配，二者回歸系數(shù)的斜率基本在0.5-1之間。為了判斷猴子在完成任務(wù)時究竟采用哪種策略，研究者將30個地標(biāo)對分為2組不同地標(biāo)對，其中15對用來訓(xùn)練，另外15對用來測試。通過在訓(xùn)練后選用之前沒使用過的地標(biāo)對進行測試，發(fā)現(xiàn)猴子能夠在測試實驗的第一次就有較好的表現(xiàn)，這說明猴子在完成MNAV任務(wù)時學(xué)到了各個地標(biāo)之間的相對位置結(jié)構(gòu)，使得在面對新任務(wù)時有較好的泛化能力，而不僅僅是對刺激的反應(yīng)。

內(nèi)嗅皮層（Entorhinal cortex, EC）一直被認(rèn)為在動物的空間導(dǎo)航過程中發(fā)揮重要作用，因在在該研究中，作者記錄了EC中神經(jīng)元的活動并探究其在心理導(dǎo)航任務(wù)中扮演怎樣的角色，尤其關(guān)注于在猴子移動操縱桿期間這些神經(jīng)元的放電。在EC后部的一個小區(qū)域，一些神經(jīng)元的放電活動在搖桿移動期間顯著增加，有的出現(xiàn)顯著的尖峰，有的放電率連續(xù)上升。

由于在任務(wù)執(zhí)行過程沒有任何外界信息輸入，因此這些短暫放電尖峰的出現(xiàn)可能與地標(biāo)相對位置記憶的內(nèi)源性放電活動有關(guān)。因此，作者通過計算每個神經(jīng)元每次試驗中放電序列的自相關(guān)圖(ACG)以及周期指數(shù)（Period index, PI），找出了具有顯著性周期放電的神經(jīng)元，并且峰值滯后時間接近0.65秒，這和每兩個連續(xù)地標(biāo)間的時間距離一致。此外，這些周期性神經(jīng)元的占比與嚙齒動物內(nèi)嗅皮層區(qū)域中網(wǎng)格細(xì)胞占比相當(dāng)，表明內(nèi)嗅皮層具有進行心理導(dǎo)航任務(wù)中所需的對地標(biāo)結(jié)構(gòu)的時間位置表征。

為了進一步驗證周期性放電和行為的關(guān)系，作者比較了這些細(xì)胞在心理導(dǎo)航期和試驗間隔（ITI）期間0.65秒周期的PI。結(jié)果顯示心理導(dǎo)航期的PI顯著更高，這表明周期性放電活動僅在心理導(dǎo)航期發(fā)生。此外，通過比較正確和錯誤試驗的PI、分析操縱桿停止時間與周期性活動相位滯后的關(guān)系，以及考察行為變異性與周期性波動的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)猴子在心理導(dǎo)航任務(wù)中神經(jīng)元周期性活動與行為表現(xiàn)密切相關(guān)，這些神經(jīng)元的周期性活動幫助在猴子完成心理導(dǎo)航任務(wù)時定位地標(biāo)間的相對位置關(guān)系。

在MNAV任務(wù)中，EC反應(yīng)的一個常見特征是逐步增加的放電活動（Ramping activity），該放電模式一般與時間進程有關(guān)。作者分析了EC神經(jīng)元群體中的Ramping activity的編碼特性，發(fā)現(xiàn)了EC中的兩種互補表征：一種在導(dǎo)航開始前表示到任務(wù)目標(biāo)的所需距離（跨初始狀態(tài)），另一種在導(dǎo)航期間持續(xù)跟蹤行進距離（跨終止?fàn)顟B(tài)）。這兩種信號可能在導(dǎo)航中都發(fā)揮著作用，前者可能在導(dǎo)航開始時初始化神經(jīng)元的動態(tài)表征，后者在導(dǎo)航期間追蹤當(dāng)前狀態(tài)。EC中Ramping activity在終止?fàn)顟B(tài)的強編碼模式與其他腦區(qū)在不需要心理導(dǎo)航的經(jīng)典時間相關(guān)任務(wù)中產(chǎn)生的有所不同，后者的目標(biāo)間隔通常由初始狀態(tài)和斜率編碼。 

進一步研究表明，放電率大小對時間距離效應(yīng)的編碼貢獻顯著大于Ramping activity的斜率，這與經(jīng)典計時任務(wù)中斜率起關(guān)鍵作用的情況不同，進一步突顯了心理導(dǎo)航任務(wù)中EC編碼的獨有特征。

由于在該任務(wù)中距離與地標(biāo)的身份不完全獨立，如結(jié)尾處地標(biāo)是唯一到達(dá)最遠(yuǎn)距離的地標(biāo)，作者對距離、起始地標(biāo)、目標(biāo)地標(biāo)和方向進行了四因素方差分析，發(fā)現(xiàn)地標(biāo)身份對神經(jīng)元的放電影響較小。因此，EC中的距離編碼并不是神經(jīng)元對特定地標(biāo)選擇性的副產(chǎn)品，而是對位置結(jié)構(gòu)的一種更抽象和泛化性更強的表征。

在心理導(dǎo)航任務(wù)中EC神經(jīng)元具有的內(nèi)源性周期性活動與之前提出的連續(xù)吸引子網(wǎng)絡(luò)（CAN）理論一致。CAN的一個關(guān)鍵特征是細(xì)胞對之間的相對放電相位分布在不同條件下保持一致，通過比較心理導(dǎo)航過程和試驗間隔（ITI）期間都具高PI值的同時記錄的EC神經(jīng)元對，作者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞對之間的相位分布在兩種條件下保持一致，表明EC中存在對時間結(jié)構(gòu)的編碼。

此外，研究者提出了一個改進的用于嚙齒動物的CAN模型以模擬MNAV任務(wù)中的EC的表征。在該模型中，操縱桿偏轉(zhuǎn)期間的速度輸入、地標(biāo)神經(jīng)元（LMs）提供的外部地標(biāo)信息以及CAN和LM單元之間的可塑連接共同作用，使得EC神經(jīng)元在地標(biāo)不可見時CAN可以再現(xiàn)LM活動。此外，通過進一步比較能夠內(nèi)源性學(xué)習(xí)和重建地標(biāo)的模型和一種不能的模型，發(fā)現(xiàn)能夠內(nèi)源性生成地標(biāo)的模型在心理導(dǎo)航期間產(chǎn)生重置事件，減少了誤差的積累?？傮w來看，這些結(jié)果為關(guān)于EC中存儲和回憶外部地標(biāo)的機制提供了新思路，并證明內(nèi)源性地標(biāo)在減少導(dǎo)航中的錯誤方面起到了類似外部地標(biāo)的作用。

該研究表明，在心理導(dǎo)航過程中，內(nèi)嗅皮層（EC）構(gòu)建了認(rèn)知地圖。這一結(jié)果與之前在人類大腦成像實驗的發(fā)現(xiàn)相符，且在EC中這些神經(jīng)元的周期性活動和細(xì)胞間的關(guān)系類似于嚙齒動物的網(wǎng)格細(xì)胞。此外，內(nèi)源性地標(biāo)輸入在導(dǎo)航過程中起到重置作用，減少了行為變異性。這些發(fā)現(xiàn)為理解EC在認(rèn)知過程中的功能提供了新的見解。