要說誰是益生菌界的扛把子，雙歧桿菌應該擁有姓名。它一直是我們所熟知的“好”細菌，自然存在于人體腸道中，尤其是嬰兒的腸道中含量較多。雙歧桿菌能夠幫助維持腸道菌群平衡，促進消化系統(tǒng)健康，增強免疫力，預防腸道感染，以及改善便秘和腹瀉等消化問題。因此，雙歧桿菌常被添加到酸奶、益生菌補充劑等食品中，以增進人體健康。

最近一項研究，讓雙歧桿菌迎來了屬于自己的高光時刻。因為，它被發(fā)現(xiàn)可以抑制炎癥相關結腸癌(CAC)的發(fā)生。誰想到，當初只用來預防便秘的小小益生菌，居然能夠預防結腸癌？

這一切，要從炎癥性腸?。↖BD）說起。炎癥性腸病是一組長期（慢性）影響消化道的炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，是炎癥相關結直腸癌（CAC）發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。因此，改善腸道炎癥反應已成為預防炎癥相關結直腸癌的有效方法。

結腸巨噬細胞，在維持胃腸道穩(wěn)態(tài)和調節(jié)腸道炎癥反應中具有重要的功能。在健康腸道中，來源骨髓的單核細胞會分化為成熟的結腸巨噬細胞（MCMs），這些成熟巨噬細胞可以發(fā)揮維持腸道穩(wěn)態(tài)和減少炎癥因子釋放的功能。然而，這一過程受到炎癥性腸道微環(huán)境的干擾，導致未成熟結腸巨噬細胞（ICMs）大量積聚。在炎癥性腸道環(huán)境下，單核細胞的分化過程會受干擾，導致未成熟結腸巨噬細胞（ICMs）大量積聚。在炎癥性腸道環(huán)境下，條件致病菌如大腸桿菌及其代謝產物不斷激活 ICMs，進一步加劇慢性炎癥并導致腫瘤形成。

認識到巨噬細胞的表型分化對炎癥相關結直腸癌形成的影響，因此醫(yī)學研究人員提出，調節(jié)腸道微生物群，誘導未成熟炎癥性巨噬細胞向成熟穩(wěn)態(tài)巨噬細胞表型分化，可能是治療炎癥相關結直腸癌的新策略。

腸道微生物及其代謝產物對腸道穩(wěn)態(tài)的影響很大，某些細菌種類，如阿克曼菌、雙歧桿菌和乳桿菌在調節(jié)腸道免疫反應中至關重要。醫(yī)學研究人員在這些益生菌中摸索，企圖找到一種能夠治療炎癥相關結直腸癌的菌種。

雙歧桿菌幸運地被“翻牌”。2024 年 4 月，北京大學附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科的學者 Yuke Li 等在 Theranostics 期刊上發(fā)表題為 Bifidobacterium breve-derived indole-3-lactic acid ameliorates colitis-associated tumorigenesis by directing the differentiation of immature colonic macrophages 的研究論文。該研究探索了一種新的雙歧桿菌株 B. breve lw01 在調節(jié)巨噬細胞亞群動態(tài)、改善炎癥狀態(tài)以及預防炎癥相關結直腸腫瘤發(fā)生中的作用。結果表明，口服 B. breve lw01 能通過減弱結腸炎癥反應、減少總巨噬細胞浸潤及促進未成熟結腸巨噬細胞（ICMs）分化，抑制或延遲炎癥相關結直腸癌的發(fā)生。

研究團隊進一步探究發(fā)現(xiàn)，B. breve lw01 雙歧桿菌的抑瘤效果歸因于吲哚-3-乳酸（ILA）。這是一種由 B. breve lw01 產生的L-色氨酸代謝產物，能激活巨噬細胞中的芳香烴受體（AhR）以調節(jié)其分化。

這項研究為益生菌抑制腫瘤發(fā)生的機制提供了重要見解，并拓展了炎癥相關結直腸癌的治療思路，即利用微生物來重建免疫穩(wěn)態(tài)以抑制結直腸腫瘤生長。

研究內容

研究人員利用偶氮甲烷（AOM）和葡聚糖硫酸鈉（DSS）建立炎癥相關結直腸癌小鼠模型。模型建立后，通過口服給藥途徑給予 B. breve lw01，結果顯示，與對照組相比，B. breve lw01 治療延遲了結腸癌小鼠模型中腫瘤的形成，減少了遠端結腸的組織損傷，抑制了腫瘤細胞增殖，并減弱與炎癥相關結直腸癌小鼠腫瘤發(fā)生相關的信號通路。

代表性結腸圖像及腫瘤數(shù)量統(tǒng)計直方圖

通過給上述結直腸癌小鼠模型注射巨噬細胞清除劑以耗竭巨噬細胞，結果發(fā)現(xiàn)，B. breve lw01 減少腫瘤形成依賴于巨噬細胞的參與，B. breve lw01 可能促進未成熟炎癥性巨噬細胞分化為成熟穩(wěn)態(tài)巨噬細胞。

通過質譜技術分析發(fā)現(xiàn)，B. breve lw01 發(fā)揮抗腫瘤作用的關鍵成分是其代謝產物吲哚-3-乳酸（ILA）。芳香烴受體（AhR）是ILA的配體，研究人員也評估了 AhR 在 B. breve lw01 介導的抗腫瘤過程中發(fā)揮的作用。結果發(fā)現(xiàn)，使用AhR拮抗劑，在很大程度上消除了 B. breve lw01 在炎癥相關結直腸癌小鼠中的抗腫瘤作用。這些結果闡明了 B. breve lw01 發(fā)揮抗腫瘤作用的機制：B. breve lw01 產生的代謝產物 ILA，通過激活巨噬細胞芳香烴受體（AhR），

結語

這項研究發(fā)現(xiàn) B. breve lw01 通過誘導未成熟炎癥性巨噬細胞向穩(wěn)態(tài)巨噬細胞表型的分化，有效地減少了炎癥相關結直腸腫瘤的形成。

因此，B. breve lw01 有望成為一種通過重塑免疫景觀來減少炎癥相關腫瘤發(fā)生的治療藥物?；谖⑸?AhR 配體（如 ILA）對結腸炎和炎癥相關結直腸癌患者的臨床保護作用，未來或能開發(fā)出更多新型的益生菌治療方法。

參考文獻：

[1]Li Y, Li Q, Yuan R, Wang Y, Guo C, Wang L. Bifidobacterium breve-derived indole-3-lactic acid ameliorates colitis-associated tumorigenesis by directing the differentiation of immature colonic macrophages. Theranostics. 2024 Apr 22;14(7):2719-2735. doi: 10.7150/thno.92350. PMID: 38773969; PMCID: PMC11103503.