五一假期即將開始，不少人的酒局已經(jīng)安排起來。俗話說，“偶爾喝酒一時爽，一直喝酒火葬場”。全球每年大約有 300 萬人因過量飲酒而失去生命，研究顯示飲酒與多種類型癌癥、心血管疾病、肝硬化、癡呆癥、傳染?。ㄈ绶谓Y(jié)核和肺炎）等等疾病之間存在緊密關(guān)聯(lián)。

有一部分人喝酒就會出現(xiàn)臉部甚至全身發(fā)紅癥狀，這與人體內(nèi)兩種酶——乙醇脫氫酶（ADH）和乙醛脫氫酶（ALDH）的作用息息相關(guān)，當部分個體 ALDH2 基因有缺陷時，會出現(xiàn)缺乏醛類清除的能力，導致肝臟對酒精（乙醇）代謝不充分，具有毒性的中間產(chǎn)物乙醛無法轉(zhuǎn)變成無毒的乙酸，積累在體內(nèi)，進而引起皮膚發(fā)紅。

近日，日本名古屋大學 Tomoo Ogi 團隊在 Nature Cell Biology 雜志發(fā)表研究論文 Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair，該研究揭示了醛類是一種過早衰老相關(guān)代謝副產(chǎn)物，其誘導的 DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)（DPC）會干擾基因的復制和轉(zhuǎn)錄，阻斷細胞增殖和維持過程中的重要酶類，DPC 修復和醛類清除的遺傳性缺陷會導致早衰癥。缺乏醛類清除和轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復（TCR）途徑的小鼠顯示出更嚴重的 AMeD 綜合征癥狀（再生障礙性貧血、智力殘疾和侏儒癥等），表現(xiàn)出嚴重的造血異常和全身無力。該研究首次提出了醛源性 DNA 損傷和早衰之間存在緊密的聯(lián)系，為遺傳性早衰癥和人類抗衰提供了新見解！

研究內(nèi)容和結(jié)果

以往研究顯示，醛類誘導的最常見的 DNA 損傷形式是 DNA-鏈間交聯(lián)（ICLs）和 DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)（DPCs）。這些類型的損傷尤其有害，會干擾 DNA 復制，并在未修復時導致細胞死亡。

研究團隊發(fā)現(xiàn) ADH5 和 ALDH2 兩種基因的同時喪失，會引發(fā)一種典型的早衰疾病 AMeD 綜合征，導致內(nèi)源性甲醛的累積和進一步的 DNA 損傷，表現(xiàn)為骨髓衰竭（再生障礙性貧血）、智力障礙（智力遲鈍）和發(fā)育缺陷（侏儒癥），其源于內(nèi)源性甲醛的積累和甲醛衍生的 DNA 損傷導致的 DNA 修復途徑超負荷所致。因此，研究團隊推測，醛類和衰老之間存在一定的關(guān)聯(lián)性。

此外，AMeDS 患者表現(xiàn)出范可尼貧血（FA）和 Cockayne 綜合征（CS）的聯(lián)合特征，后者是一種與轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復（TCR）缺陷相關(guān)的進行性神經(jīng)退行性疾病，表明缺失的DNA修復途徑參與了從活性基因中去除醛誘導損傷的過程。

來源：Nature Cell Biology

研究結(jié)果顯示醛誘導的 DPC 會集中發(fā)生在活躍的轉(zhuǎn)錄區(qū)域，在轉(zhuǎn)錄區(qū)域去除 DPCs 需要傳統(tǒng)的 TCR 因子和蛋白酶體，醛誘導的轉(zhuǎn)錄阻斷病變可以通過 TCR 有效地修復。同時，Adh5 和 Aldh2 功能的喪失還導致了 DPC 水平顯著升高。

為了解 TCR 在去除小鼠 DPCs 中的作用，研究團隊又構(gòu)建了在醛解毒和 TCR 途徑中均生理受損的小鼠，發(fā)現(xiàn)這些存在基因缺陷的小鼠，壽命明顯更短，且體重低于正常小鼠，TCR 缺乏加劇了小鼠 AMeDS 綜合癥表型，出現(xiàn)造血功能異常。

來源：Nature Cell Biology

總之，在醛類清除機制受損的小鼠中，AMeDS 的癥狀明顯，證明了內(nèi)源性醛類的累積與早衰疾病之間存在明顯的關(guān)聯(lián)性，印證了研究團隊最初的推測！尋找能夠清除醛的藥物，將有助于為人類遺傳病 AMED 綜合癥患者提供候選療法。

研究展望

由此可見，酒精對人的傷害不容小覷。除了上文提到的早衰，先前已有多項研究顯示，喝酒容易臉紅的人更應該多加重視酒精的危害。

2023 年 1 月 25 日，斯坦福大學研究團隊在 Science Translational Medicine 雜志發(fā)表研究論文 SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant。該研究表明引起喝酒臉紅的 ALDH2 基因突變通過誘導血管壁內(nèi)皮細胞（EC）功能障礙，增加罹患冠狀動脈疾病風險。此外，已獲得 FDA 批準上市的藥物 SGLT2 抑制劑 Empagliflozin（恩格列凈，2 型糖尿病藥物）能夠預防和治療 ALDH2 基因突變相關(guān)的 EC 功能障礙，為人們生命健康安全保駕護航！

來源：Science Translational Medicine

2020 年 5 月 6 日，日本東京大學研究團隊在 Science Advances 雜志發(fā)表研究論文 Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer，該研究對 531 名胃癌患者進行了基因測序，發(fā)現(xiàn) 70% 的患者攜帶 ALDH2 基因突變，且其中 90% 以上的是亞洲人。也提示 ALDH2 基因突變患者，即使只是少量飲酒，胃癌的患病率也會顯著增加，即喝酒容易臉紅的人還有著更高的患癌風險！

來源：Science Advances

總之，喝酒臉紅的人需要引起警惕和重視，或許并不適合酒桌上的觥籌交錯，為了生命健康，盡量少喝酒。

參考文獻：

[1] Oka, Y., Nakazawa, Y., Shimada, M. et al. Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair. Nat Cell Biol (2024). https://doi.org/10.1038/s41556-024-01401-2

[2] Guo H, Yu X, Liu Y, et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant. Sci Transl Med. 2023;15(680):eabp9952. doi:10.1126/scitranslmed.abp9952

[3] Suzuki A, Katoh H, Komura D, et al. Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer. Sci Adv. 2020;6(19):eaav9778. Published 2020 May 6. doi:10.1126/sciadv.aav9778