研究成果圖示 受訪者供圖

當雄性小鼠去除雄激素，雌性小鼠添加雄激素，它們體內(nèi)的17個組織器官會發(fā)生什么變化？

性別差異廣泛存在于人類的發(fā)育、衰老和疾病發(fā)生過程中，如絕大多數(shù)的非生殖系統(tǒng)癌癥更高發(fā)于男性，而自身免疫性疾病則高發(fā)于女性。雄激素水平的高低是導致性別差異產(chǎn)生的重要因素之一。因此，解析雄激素調(diào)控性別差異的分子和細胞機理具有重要科學意義。

日前，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）研究員高棟，與北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心教授白凡、分子細胞卓越中心研究員陳洛南、深圳灣實驗室研究員于晨合作，系統(tǒng)解析了雄激素在性別差異中扮演的具體角色，對于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機制以及開發(fā)性別特異的新型診療策略具有重要意義。研究論文于2024年4月10日發(fā)表于國際學術期刊《自然》。

研究人員對雄性小鼠進行了去除雄激素處理，對雌性小鼠進行了添加雄激素處理，基于小鼠的17個不同的組織器官，利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術結合多種功能機制實驗，從多個角度進行了全面解析。

在器官大小上，雄激素就像“營養(yǎng)師”，能夠?qū)Σ煌鞴龠M行瘦身或者增重。

在細胞水平上，雄激素就像“建筑師”，通過改變細胞組成進而調(diào)控器官構造。如雄激素在多個器官中都能抑制Ⅱ型固有淋巴細胞（ILC2細胞）的數(shù)量，而ILC2細胞具有調(diào)控炎癥反應的功能，為理解性別差異性炎癥疾病的發(fā)病機制提供了理論基礎。

在分子水平上，雄激素就像“音樂指揮家”，能夠像協(xié)調(diào)不同樂器演奏一樣，協(xié)調(diào)不同性別差異基因的表達，比如Egfr、Il33等。這些基因有望作為性別差異性疾病的分子標志物和治療靶點。

在疾病關聯(lián)分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)性別差異性疾病的潛在致病基因富集于MHC分子所參與的抗原遞呈信號通路中。該信號通路是獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)，而雄激素在多種器官和細胞類型中均可顯著調(diào)控MHC分子的表達水平。

這項研究系統(tǒng)性地解析了雄激素調(diào)控性別差異的生物學機制，為靶向雄激素信號通路治療性別差異性疾病提供了重要理論依據(jù)。

對于此項研究成果，中國科學院院士李勁松表示，這項研究為進一步探討性激素的生理和病理功能提供了重要的研究思路，尤其在中國人口老齡化加劇的背景下，解析雄激素在人類發(fā)育、衰老和疾病進展中的具體調(diào)控機制，探索靶向雄激素治療性別差異性疾病的應用前景，并基于此開發(fā)個性化的疾病治療方案，對于緩解我國醫(yī)療壓力與提升公民生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實意義。

分子細胞卓越中心副研究員李飛、北京大學博士后邢旭東、分子細胞卓越中心博士后靳琪琪、北京大學博士后王湘銘、分子細胞卓越中心博士研究生戴鵬飛和韓銘為該論文共同第一作者。分子細胞卓越中心研究員高棟、北京大學教授白凡、分子細胞卓越中心研究員陳洛南、深圳灣實驗室研究員于晨為該論文共同通訊作者。該工作獲得國家自然科學基金、科技部、中國科學院及上海市科委的基金支持。