·“大規(guī)模基因篩選、多組學數(shù)據(jù)集整合以及基于網(wǎng)絡(luò)的分析可以成為了解疾病機制、確定疾病依賴性以及發(fā)現(xiàn)癌癥以外各種疾病潛在治療靶點的寶貴工具。但將類似方法應(yīng)用于其他疾病可能會受到特定疾病生物學和分子機制的限制。”

近日，英國威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）轉(zhuǎn)化癌癥基因組學實驗室的馬修·加內(nèi)特（Mathew J. Garnett）等人利用基于人工智能（AI）的方法，在27種不同的癌癥中發(fā)現(xiàn)了370個新的癌癥藥物靶點。相關(guān)論文已于當?shù)貢r間2024年1月11日在線發(fā)表于《癌細胞》（Cancer Cell）雜志。

威康桑格研究所的一份新聞稿稱，該研究結(jié)果不僅使研究人員離完整的癌癥依賴性圖譜（Cancer DepMap，大規(guī)模識別特定的癌癥依賴性，最終目標是根據(jù)患者的分子特征為患者提供個性化治療）再近一步，而且有助于癌癥靶向療法的開發(fā)。

英矽智能大灣區(qū)負責人潘穎博士近日向澎湃科技表示：“這項研究最大的價值在于，它可能有助于根據(jù)個體腫瘤的分子特征制定個性化治療策略。通過確定和優(yōu)先考慮特定的候選靶點，該研究為靶向治療和抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)開辟了新的可能性。”

據(jù)2021年發(fā)表于《自然》（Nature）雜志的一篇評論文章，癌癥“依賴性”是腫瘤細胞在生長、發(fā)育等一系列過程中所依賴的基因、蛋白質(zhì)或其他分子特征?！鞍┌Y依賴性圖譜”項目由威康桑格研究所和美國麻省理工學院和哈佛大學博德研究所（Broad Institute）共同發(fā)起，旨在為患者提供個性化治療。

在加內(nèi)特等人的研究中，研究人員整合了Sanger Project Score DepMap 和 Broad DepMap 中針對27種癌癥類型、17647個基因的全基因組CRISPR-Cas9篩選數(shù)據(jù)，以確定不同癌癥類型的基因依賴性。

研究人員使用基于人工智能的方法深入研究數(shù)據(jù)集，找出哪些基因、蛋白質(zhì)和通路對癌細胞的存活至關(guān)重要。“新引入的基于人工智能的方法，使得對癌細胞系進行的CRISPR-Cas9篩選利用度增加了3倍，整合了包括臨床相關(guān)轉(zhuǎn)錄特征、代謝信息和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)在內(nèi)的各種數(shù)據(jù)集，從而實現(xiàn)了更全面的分析?！迸朔f說。

隨后，加內(nèi)特等人利用蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（protein-protein interaction，PPI）將基因依賴性與臨床生物標志物聯(lián)系起來，最終生成了一份候選藥物靶點的詳細列表。據(jù)悉，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用在多種生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其應(yīng)用可極大促進藥物開發(fā)、疾病治療、醫(yī)學診斷等領(lǐng)域的發(fā)展。

加內(nèi)特等人在論文中寫道：“幾乎所有靶點都有一個相關(guān)標志物，這很重要，因為靶點和疾病之間的遺傳證據(jù)使FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準藥物的可能性增加2-4倍。”

但他們也在論文中指出，大部分情況下，研究人員不會針對這些候選靶點開發(fā)藥物?；蚪M相關(guān)生物標志物的存在因癌癥類型而異，而某些類型的癌癥沒有與基因組相關(guān)的靶點，因而仍然需要新的方法來擴大新藥庫。

潘穎表示，該研究發(fā)現(xiàn)對癌癥藥物開發(fā)具有重大意義?！斑@項研究通過特定基因依賴性識別候選腫瘤藥物靶點并確定其優(yōu)先次序，為開發(fā)靶向療法提供了潛在的途徑。這些發(fā)現(xiàn)可以指導新藥或新治療策略的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計，從而有選擇性地針對已發(fā)現(xiàn)的癌細胞弱點進行治療。整合臨床相關(guān)標記物和篩選出的癌癥驅(qū)動基因增強了所發(fā)現(xiàn)靶點的潛在臨床相關(guān)性?！?/p>

但這項研究也存在局限性。潘穎指出，這項研究主要利用了永生的人類癌癥細胞系，這些細胞系可能無法完全代表患者腫瘤的復雜性和特異性。使用細胞系進行功能性篩選可能無法捕捉到腫瘤中存在的全部基因和分子改變。該研究還承認有必要在不同的癌癥模型（包括代表性不足的類型）中進行進一步分析，以加深對癌癥依賴性的理解。

他表示，雖然整合不同的臨床相關(guān)數(shù)據(jù)集很有價值，但該研究認識到，并非所有可用數(shù)據(jù)集都已納入人類癌癥細胞系的分析中。例如，由于細胞系中排除了23% 的癌癥驅(qū)動基因，因此無法對這些特定癌癥突變背景下的依賴性進行建模，從而可能在分析中引入偏差和局限性。

此外，他認為將該研究結(jié)果從細胞系轉(zhuǎn)到臨床環(huán)境面臨挑戰(zhàn)，“尤其是該研究沒有包括動物臨床前數(shù)據(jù)，這可能會限制研究結(jié)果在真實世界臨床場景中的相關(guān)性和適用性。”

“雖然該研究中描述的具體方法側(cè)重于癌癥研究，但類似的方法也可應(yīng)用于其他疾病?！迸朔f說，大規(guī)模基因篩選、多組學數(shù)據(jù)集整合以及基于網(wǎng)絡(luò)的分析可以成為了解疾病機制、確定疾病依賴性以及發(fā)現(xiàn)癌癥以外各種疾病潛在治療靶點的寶貴工具。

潘穎表示，將類似方法應(yīng)用于其他疾病可能會受到特定疾病生物學和分子機制的限制，因為不同疾病具有不同的特征和潛在形成途徑。例如，要成功轉(zhuǎn)化研究方法，必須考慮使用不同的實驗?zāi)Ｐ秃团R床因素。此外，從癌癥研究中獲得的見解，可能無法推廣到具有特異性的非腫瘤疾病中。“研究技術(shù)和方法可能有一定的可復制性，但關(guān)鍵是要考慮每種疾病的獨特性，以確保研究結(jié)果的相關(guān)性和適用性?！?/p>