·10月27日，舒易來醫(yī)生在第30屆歐洲基因和細(xì)胞治療學(xué)會年會上分享了基因治療藥物RRG-003的全球首批多例基因治療臨床試驗結(jié)果，其數(shù)據(jù)顯示，5例患者中4例患者治療后有明顯的聽力改善，并且耐受性和安全性良好。

舒易來醫(yī)生在第30屆歐洲基因和細(xì)胞治療學(xué)會年會上作報告。受訪者供圖

視頻中，一個小男孩背對鏡頭，母親在他背后大喊了一聲，他轉(zhuǎn)過頭來……小男孩的父母在視頻畫面上標(biāo)記，這是他接受基因療法RRG-003后的第28天。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院（上海市五官科醫(yī)院）耳鼻喉科研究院副院長、遺傳性耳聾診治中心主任舒易來醫(yī)生在接受澎湃科技采訪時介紹，這個小男孩今年兩歲，患有先天性耳聾，接受治療已經(jīng)6個月。據(jù)小男孩母親介紹，治療前，他對任何聲音都沒有反應(yīng)，無論是鞭炮聲還是打雷聲。因為聽不見，之前他敲門都沒有敲出聲音，單純模仿敲門的動作。

男孩母親告訴舒易來團隊：“治療后并沒有立刻起效，第14天時，孩子還不會對聲音做出反應(yīng)。我們很緊張。差不多一個月才看到效果，我們一家人激動得都哭了?！笔嬉讈砀嬖V澎湃科技：“我看到的時候，也覺得很欣慰、很開心?！?/p>

先天性耳聾，指因遺傳因素或母體妊娠過程、分娩過程中的異常造成的聽力障礙?；加邢忍煨远@的兒童可能從小就無法接收到聲音的刺激，往往因聾致啞，既聽不見聲音，也無法說話。由中國聽力醫(yī)學(xué)發(fā)展基金會發(fā)布的《中國聽力健康報告（2021）》顯示，中國新生兒耳聾發(fā)病率為1‰-3.47‰，每年新增耳聾新生兒約3萬人，其中遺傳因素致聾的比例達(dá)60%。

10月27日，舒易來在比利時布魯塞爾舉行的第30屆歐洲基因和細(xì)胞治療學(xué)會年會（ESGCT）上，向全球同行分享了團隊與上海鼎新基因科技有限公司（以下簡稱“鼎新基因”）聯(lián)合研發(fā)的基因治療藥物RRG-003的全球首批多例基因治療臨床試驗結(jié)果，其數(shù)據(jù)顯示，5例患者中4例患者治療后有明顯的聽力改善，并且耐受性和安全性良好。

鼎新基因負(fù)責(zé)該項目執(zhí)行的科學(xué)家高凱瑜博士稱：“這是在中國上海自主完成的、全球第一項獲得療效的內(nèi)耳基因治療和雙AAV載體的人體試驗（Frist in human），臨床意義重大，雙載體技術(shù)路線、內(nèi)耳給藥、患兒聽力評估以及語言功能恢復(fù)均是世界級的開創(chuàng)性工作?！?/p>

或可改變無藥可治的局面

目前，全球尚無可治療感音神經(jīng)性耳聾的藥物上市，主流的臨床干預(yù)方式是助聽器、人工耳蝸植入。人工耳蝸是模擬人類耳蝸工作原理的電子植入體，可以將聲音信號轉(zhuǎn)換為電信號，繞過損壞的耳蝸毛細(xì)胞，直接刺激耳蝸聽神經(jīng)，將聲音信號發(fā)送到大腦里，使人產(chǎn)生聽覺。也就是說，人工耳蝸是用電極、芯片、編碼策略制造出來的電子音模擬人耳聽到的自然聲音。

人工耳蝸。圖片來源：世界衛(wèi)生組織《世界聽力報告》

既有人工耳蝸，為什么還需要基因療法？據(jù)報道，人工耳蝸讓很多聾啞兒童回到了有聲世界，能與人交流，是聽覺領(lǐng)域重大的發(fā)明和創(chuàng)造?；颊咄ㄟ^人工耳蝸聽到的聲音，要經(jīng)過長期的訓(xùn)練和學(xué)習(xí)這些“電波”的意義，而且在很多人同時說話或嘈雜環(huán)境中時，分辨率會下降。再者，手術(shù)植入人工耳蝸后，患者需要在耳朵附近長期佩戴外機，外機關(guān)閉或沒電時，他們就聽不見了。

上海市五官科醫(yī)院耳鼻喉科主任李華偉教授表示，基因治療是針對病因的治療方法，患兒在接受基因治療后，聽見的聲音和普通人無異，而且從外表也看不出治療的痕跡。

“RRG-003是靶向OTOF基因的基因治療藥物。受試患者的OTOF基因有缺陷，無法正常地發(fā)揮作用，我們使用AAV載體將正常的基因注射到患者的耳朵里，它可以產(chǎn)生正常蛋白，彌補患兒本身的基因缺陷，讓他們的聽覺重新恢復(fù)?！笔嬉讈斫忉尅?/p>

OTOF基因編碼一種與囊泡釋放功能相關(guān)的“耳畸蛋白”。該基因突變可導(dǎo)致耳畸蛋白功能缺陷從而引起明顯的聽力障礙。過往的研究表明，OTOF是最有潛力率先實現(xiàn)耳聾治療臨床轉(zhuǎn)化的靶向基因。

在啟動人體臨床研究之前，舒易來在先天性耳聾基因療法研究的路上已經(jīng)走了十多年。據(jù)其介紹，目前已有150多種基因被鑒定與先天性耳聾有關(guān)，其研究團隊正在嘗試的多個靶點基因在動物模型上也初見療效，OTOF是第一個走上人體臨床試驗的。

在這項臨床研究中，舒易來團隊采用耳部注射的方式，實現(xiàn)了雙載體AAV藥物治療先天性耳聾的全球首批臨床給藥。舒易來解釋，之所以采用雙AAV載體遞送，是因為OTOF基因比較大，超過了AAV載體的裝載容量，“打個比方，一輛車搬不動它，需要兩輛車一起搬，藥物注射入人體后，這兩輛車就合并起來，形成了一個完整的基因?！?/p>

據(jù)悉，該研究納入的第一批患者年齡為3-10歲，在確認(rèn)安全性和有效性后，研究團隊逐步放寬年齡限制，第二批患者招募時，1-3歲符合條件的患者也可以入組。舒易來表示，這項工作的開展離不開醫(yī)院的大力支持，也離不開科主任李華偉教授的帶領(lǐng)和一直以來的支持。

該臨床試驗從2022年10月開始正式啟動患者招募，“招募信息發(fā)出后，當(dāng)天就有好多人來聯(lián)系我們。我們從中篩選出幾位患者，都是耳聾程度特別嚴(yán)重，對聲音沒有反應(yīng)的兒童。之所以選擇這類兒童，是因為用藥的效果在他們身上會被反映得更加容易判斷。針對第一批患者，我們也更加注重安全性?！?舒易來說。

未來將繼續(xù)隨訪

2022年12月28日，在李華偉教授的帶領(lǐng)和支持下，舒易來團隊進行了全球第一例先天性耳聾患兒的基因治療，目前，該患兒的聽力恢復(fù)已經(jīng)持續(xù)了10個月。在安全性方面，舒易來表示：“局部注射大大降低了發(fā)生潛在風(fēng)險的可能性，同時我們使用的劑量也很低。”

值得關(guān)注的是，招募的5位患兒中有1位的聽力沒有成功得到改善，舒易來分析了可能的原因：“我們發(fā)現(xiàn)這個兒童體內(nèi)的AAV載體抗體水平比別人高很多，說明他以前可能接觸過AAV?！?/p>

AAV雖然是一種免疫原性很低的載體，但仍然會引起人體的免疫反應(yīng)。有數(shù)據(jù)顯示，40%-80%的成人曾經(jīng)歷過AAV感染，人體內(nèi)已經(jīng)存在的針對AAV的中和抗體，成為AAV載體遞送的一項可能的重大挑戰(zhàn)。對此，舒易來表示，團隊在手術(shù)前會檢查患者體內(nèi)的抗體水平，如果他/她曾經(jīng)對AAV暴露過，相應(yīng)抗體水平過高，就不會被納入試驗組。另一方面，目前臨床試驗中的兒童均只在一只耳朵中注射了RRG-003，而注射過RRG-003后，患兒體內(nèi)也會產(chǎn)生抗體，另一只耳朵的注射可能要等很長一段時間。

為確保安全性和有效性，舒易來團隊計劃對這兩批首先入組的患者繼續(xù)觀察，如果可能的話，會一直隨訪下去。同時，其研究團隊也正在開發(fā)一些針對其他耳聾基因的基因療法。希望有更多新的治療藥物被研發(fā)出來，讓更多患者回到有聲世界。

目前，全球已上市的基因療法大多定價昂貴，普通家庭幾乎難以負(fù)擔(dān)。舒易來表示，解決這一問題的一種方式是納入醫(yī)保，另一個辦法是按年付費。同時，整個醫(yī)學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界要共同努力降低成本，從而降低價格，惠及更多的患者。