【編者按】 

2013年9月，上海自貿(mào)試驗區(qū)正式設(shè)立。以這座“開放之城”為起點，中國自貿(mào)試驗區(qū)建設(shè)已走過十年。2019年8月，上海在臨港又設(shè)立了全國唯一一個自貿(mào)試驗區(qū)新片區(qū)；而行至中國南端，海南自由貿(mào)易港也正在“蓬勃興起”。

截至目前，全國范圍內(nèi)形成擁有21個自貿(mào)試驗區(qū)及海南自由貿(mào)易港“雁陣”。十年之間，近半國家層面復(fù)制推廣的自貿(mào)試驗區(qū)制度創(chuàng)新成果源自于上海首創(chuàng)或同步先行先試，充分發(fā)揮了全面深化改革和擴大開放的試驗田作用；十年之間，包括上海自貿(mào)區(qū)在內(nèi)的自貿(mào)試驗區(qū)，以不到千分之四的國土面積，貢獻了全國六分之一以上的進出口總值和吸收外資總量，為中國自身經(jīng)濟發(fā)展以及參與國際競爭注入了新的強勁動能。

回首過往十載，站上新的起點，自貿(mào)區(qū)試驗區(qū)建設(shè)將迎來新機遇、帶來新輝煌。

自貿(mào)區(qū)建設(shè)發(fā)展的十年，也是中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)能力不斷提升，開始與跨國藥企同場競技的十年。在上海張江這片中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的集聚地和發(fā)展沃土上，華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司（下稱“華領(lǐng)醫(yī)藥”，2552.HK）是眾多“明星”中的一家。

9月26日，華領(lǐng)醫(yī)藥藥物研發(fā)生產(chǎn)部高級副總裁、首席制造官佘勁在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者采訪時表示，上海自貿(mào)區(qū)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的集聚對華領(lǐng)醫(yī)藥的成長影響深遠，“一方面，檢測、臨床前研究、臨床研究、生產(chǎn)等各個環(huán)節(jié)的企業(yè)和相關(guān)方都在這里，我們的上下游合作就非常方便；另一方面，人員聚集也是一個很重要的因素，這不僅僅局限于公司內(nèi)部人員，甚至不僅僅局限于合作伙伴，而是整個行業(yè)的高度聚集帶來了人員的流動、思想的碰撞、科研上的溝通等等，這對于效率提升幫助是很大的?！?/p>

華領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)始人系陳力博士，其于1992年博士畢業(yè)后加入跨國藥企羅氏的美國研發(fā)中心，2004年回國建立羅氏中國研發(fā)中心，任首席科學(xué)官和董事，負責(zé)羅氏中國研發(fā)戰(zhàn)略制定和實施。2011年，陳力毅然創(chuàng)立了華領(lǐng)醫(yī)藥，落戶上海張江，針對全球糖尿病患者尚未滿足的臨床需求研發(fā)全球原創(chuàng)新藥。2018年9月，華領(lǐng)醫(yī)藥在港交所正式掛牌交易。

值得一提的是，2022年10月8日，華領(lǐng)醫(yī)藥研發(fā)的全球首創(chuàng)新藥葡萄糖激酶激活劑（GKA）華堂寧?（多格列艾汀片，dorzagliatin，HMS5552）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的上市批準(zhǔn)。華堂寧?獲批兩個適應(yīng)癥，即單獨用藥治療未經(jīng)藥物治療的2型糖尿病患者，或者在單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，與二甲雙胍聯(lián)合使用，治療成人2型糖尿病。

“2012年，多格列艾汀在中國IND申報獲得突破，2022年，藥物獲批上市，我們差不多花了10年時間，總投入近20億人民幣?！辟軇耪f，和所謂的“新藥研發(fā)平均需要耗費10年時間10億美元”相比，華領(lǐng)醫(yī)藥可以算是“多快好省”完成了自己的首款新藥研發(fā)，這和上海自貿(mào)區(qū)的制度創(chuàng)新、極佳的土壤密不可分。

華領(lǐng)醫(yī)藥藥物研發(fā)生產(chǎn)部高級副總裁、首席制造官佘勁。澎湃新聞記者賀梨萍 圖

十年磨一劍：全球首創(chuàng)新藥獲批上市

從全球范圍來看，糖尿病都是一個持續(xù)增長的健康負擔(dān)。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）數(shù)據(jù)顯示，2021年全球成年糖尿病患者人數(shù)達到5.37億，相比2019年增加7400萬，增幅16%。2021年，糖尿病及其并發(fā)癥造成的全球衛(wèi)生支出約為9660億美元。

中國的糖尿病防控形勢也不容樂觀，2021年患者人數(shù)已達1.4億，其中約7283萬名患者尚未被確診治療，比例高達51.7%。與此同時，糖尿病患者血糖大幅度波動又會導(dǎo)致心腦血管疾病、腎病、眼病、糖尿病足等一系列并發(fā)癥。

1921年，胰島素被發(fā)現(xiàn)，這是歷史上最偉大的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。而胰島素的投入臨床，也標(biāo)志著糖尿病管理時代的開端。一百多年以來，科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界對不同類型糖尿病的發(fā)病機制理解也發(fā)生了翻天覆地的變化，推動了糖尿病患者的診療進展。

“全世界在過去100年中開發(fā)了有9大類、上百種不同的治療糖尿病的藥物，但糖尿病的問題仍然沒能從根本上解決?！辟軇盘岬剑虻奶悄虿』颊呷匀淮嬖谥形礉M足的臨床需求。

2012年，華領(lǐng)醫(yī)藥正式開啟創(chuàng)新藥的研發(fā)征程。當(dāng)年首次實現(xiàn)了全球首創(chuàng)新藥多格列艾汀在中國IND申報的突破；緊接在2013年，僅用時8個月，獲得多格列艾汀在中國首次進人試驗的臨床批件，填補了首創(chuàng)新藥在中國首先進人研究的空白。

從機制上來理解，正常生理狀態(tài)時，人體血糖水平的波動維持在3.9-5.6mmol/L這一狹窄范圍內(nèi)，以確保機體的正常生理功能，這種狀態(tài)稱之為血糖穩(wěn)態(tài)。葡萄糖激酶（GK）作為細胞內(nèi)葡萄糖代謝的第一個關(guān)鍵酶，介導(dǎo)了人體的葡萄糖感知與調(diào)控，是人體自身葡萄糖維穩(wěn)機制——血糖穩(wěn)態(tài)自主調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵。而以往的基礎(chǔ)研究表明，2型糖尿?。═2DM）患者普遍存在GK損傷，從而血糖穩(wěn)態(tài)自主調(diào)節(jié)機制失常，人體自身血糖調(diào)控能力受損，血糖失穩(wěn)態(tài)。

正如前述，盡管目前降糖藥物種類繁多，但尚無針對人體自身調(diào)糖能力的糖尿病治療藥物。華領(lǐng)醫(yī)藥的多格列艾汀則是原有9類糖尿病治療藥物之外的第10類全新機制的藥物，作為葡萄糖激酶激活劑（GKA），多格列艾汀可修復(fù)GK功能，重塑血糖穩(wěn)態(tài)自主調(diào)節(jié)。

形象來看，葡萄糖激酶就像“傳感器”。多格列艾汀就是以葡萄糖傳感器葡萄糖激酶為靶點，提升2型糖尿病患者的葡萄糖敏感性，也就是依靠提升人體自身葡萄糖的處置能力，從而解決血糖失穩(wěn)態(tài)。華領(lǐng)醫(yī)藥將之概括為一種新的理念，即“修復(fù)傳感、重塑穩(wěn)態(tài)，從根本上治療糖尿病”。

回首過去10年，佘勁提及，華領(lǐng)醫(yī)藥借助自貿(mào)區(qū)的生態(tài)環(huán)境和制度優(yōu)勢，逐步成長為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的主體。其尤其談到，2017年，多格列艾汀成為首批藥品上市許可持有人（MAH）制度試點品種，可以通過委托生產(chǎn)的形式開展藥物生產(chǎn)工作，“這是中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的接軌?！?/p>

華領(lǐng)醫(yī)藥所在的“藥谷”張江正是MAH制度落地中國的策源地。MAH制度是歐洲、美國、日本等制藥發(fā)達國家和地區(qū)在藥品監(jiān)管領(lǐng)域的通行做法，該制度采用藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品，或者委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。其與此前管理制度最主要的區(qū)別在于，允許研發(fā)機構(gòu)及科研人員持有藥品批準(zhǔn)文號，成為藥品上市許可持有人，并對該藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負全面責(zé)任。

“這項制度讓藥物研發(fā)企業(yè)和生產(chǎn)企業(yè)都能夠徹底解放出來，集中資源去做自己擅長的事情，不再需要像之前那樣，比如還處于早期藥品開發(fā)、臨床結(jié)果還沒有確認(rèn)的時候，就要去操心投資建廠這些事情。”佘勁強調(diào)，毫無疑問，這使得藥企能夠以最快的速度把藥品從實驗室階段推向產(chǎn)業(yè)化階段，“上海在這項制度落地的推進中起到了非常大的作用。”

值得一提的是，9月20日，中國（上海）自由貿(mào)易試驗區(qū)建設(shè)10周年主題論壇成果發(fā)布儀式在上海舉辦。作為生物醫(yī)藥企業(yè)的優(yōu)秀代表，華領(lǐng)醫(yī)藥榮獲中國（上海）自由貿(mào)易試驗區(qū)制度創(chuàng)新樣本企業(yè)。

華領(lǐng)醫(yī)藥今年8月披露的2023年中期業(yè)績顯示，自2022年10月底商業(yè)化銷售以來，截至2023年6月30日，華堂寧?實現(xiàn)總銷售收入人民幣8790萬元。2023年上半年，華堂寧?銷售約21.2萬盒，公司實現(xiàn)收入人民幣7030萬元，與2022年下半年相比，收入增長約299.6%。

對于藥物上市近一年的成績單，佘勁對澎湃新聞記者表示，“整體來說市場表現(xiàn)還是很不錯的，中期業(yè)績的數(shù)據(jù)也顯示，和其他一些創(chuàng)新藥上市前半年的成績相比，還是非常亮眼的?！?/p>

實際上，2023年上半年也是華領(lǐng)醫(yī)藥全面開啟商業(yè)化進程的關(guān)鍵階段。跨國藥企拜耳是華領(lǐng)醫(yī)藥華堂寧?商業(yè)化推廣的合作伙伴。早在2020年8月，拜耳就與華領(lǐng)醫(yī)藥宣布就全新首創(chuàng)糖尿病治療藥物多格列艾汀在中國建立戰(zhàn)略合作。根據(jù)當(dāng)時合作協(xié)議，華領(lǐng)醫(yī)藥作為藥品上市許可持有人將負責(zé)臨床研究，藥品注冊，藥品供應(yīng)及配送；拜耳作為推廣服務(wù)提供方將負責(zé)該產(chǎn)品在中國的市場營銷，推廣以及醫(yī)學(xué)教育活動。

在2023年中期業(yè)績披露之際，陳力也表示，“多格列艾汀成功獲批并實現(xiàn)處方銷售以來，公司與商業(yè)化伙伴拜耳密切合作，在互聯(lián)網(wǎng)藥房、零售藥房、醫(yī)院藥房三大渠道多點開花、齊頭并進，實現(xiàn)了銷售收入的大幅增長，也提升了多格列艾汀未來加速放量的信心?！比A領(lǐng)醫(yī)藥同時提到，公司將繼續(xù)與拜耳合作，在中國推廣多格列艾汀，擴大多格列艾汀在糖尿病管理領(lǐng)域的市場份額，特別是在餐后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中。

華領(lǐng)醫(yī)藥也將提升多格列艾汀的生產(chǎn)能力。實際上，在商業(yè)化最初階段，該公司已經(jīng)與常州合全藥業(yè)、浙江瑞博制藥和上海迪賽諾共同投資，擴大多格列艾汀的生產(chǎn)能力。

中期業(yè)績報告中還提到，華領(lǐng)醫(yī)藥計劃于2023年底或者2024年初，在美國提交IND申請，繼續(xù)推進第二代GKA的海外開發(fā)。

就多格列艾汀的海外拓展，佘勁對澎湃新聞記者補充道，公司現(xiàn)有兩個不同的思路，“在發(fā)達國家的市場，更多的是要找大的跨國公司去共同進行注冊申報、開發(fā)，然后做商業(yè)化推廣；另外像類似于‘一帶一路’國家的市場，我們可能更多的是與當(dāng)?shù)刈鏊幤方?jīng)銷的企業(yè)合作，最終進入這些市場?！?/p>

對于今年以來中國創(chuàng)新藥企和跨國藥企之間的“頻頻分手”事件，佘勁個人認(rèn)為，“分分合合其實有很多原因，以前也有一些‘明星產(chǎn)品’合作并非一帆風(fēng)順的案例，哪怕最后‘被退’了，最后可能仍然有機會成為一個爆款產(chǎn)品?！钡鋸娬{(diào)，“好藥”是擁有市場的大前提。

佘勁同時提及，基于新藥研發(fā)自身的特點是“周期太長、風(fēng)險太高、投入也高”，產(chǎn)業(yè)的良性健康發(fā)展離不開“商業(yè)回報最后能形成閉環(huán)”。

值得關(guān)注的是，華領(lǐng)醫(yī)藥已經(jīng)向國家醫(yī)保局遞交了多格列艾汀參加國家醫(yī)保藥品目錄談判的相關(guān)材料，根據(jù)國家醫(yī)保局公示，已經(jīng)正式通過初步形式審查，近期將進行藥物經(jīng)濟學(xué)價值的討論。

佘勁對此表示，不僅華領(lǐng)醫(yī)藥，整個產(chǎn)業(yè)界都希望研發(fā)的新藥能夠進入醫(yī)保目錄，同時也希望在價格方面體現(xiàn)出合理的回報?！耙环矫婺軌蚋采w以前的研發(fā)投入，另一方面也要給企業(yè)留下一定的造血功能，因為創(chuàng)新藥企的生命力就在于不斷地去研發(fā)新的產(chǎn)品?！?/p>