左：中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員周儉民，右：西湖大學(xué)植物免疫學(xué)講席教授柴繼杰。圖片來(lái)源：西湖大學(xué)微信公眾號(hào)

從造紙廠工人到頂尖結(jié)構(gòu)生物學(xué)家

就在未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)宣布一周前，8月8日，西湖大學(xué)官宣柴繼杰全職加盟，受聘植物免疫學(xué)講席教授。作為西湖大學(xué)校長(zhǎng)施一公昔日的“頭號(hào)弟子”，低調(diào)的柴繼杰早已聲名遠(yuǎn)播。這是一段伯樂(lè)識(shí)千里馬的佳話：在眾多優(yōu)異的簡(jiǎn)歷中，施一公相信，一個(gè)曾在造紙廠的惡劣環(huán)境下工作了四年還能考上研究生的人，一定有其過(guò)人之處。

獲獎(jiǎng)后接受媒體群訪，回顧這段歷程，柴繼杰扯著東北味兒的大嗓門，無(wú)比實(shí)誠(chéng)地說(shuō)，自己當(dāng)時(shí)只是想換個(gè)工作環(huán)境，能夠有更好的工資福利，還完全談不上對(duì)科學(xué)的追求。

從大連輕工業(yè)學(xué)院本科到北京石油化工科學(xué)研究院碩士，他先是從造紙專業(yè)轉(zhuǎn)向應(yīng)用化學(xué)。由于相關(guān)課程成績(jī)不錯(cuò)，一度誤以為自己愛好有機(jī)化學(xué)，于是報(bào)考了北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所黃量院士的博士。但通過(guò)專業(yè)考試后，他卻被推薦到了另一位研究蛋白質(zhì)晶體學(xué)的博導(dǎo)門下，這才“陰差陽(yáng)錯(cuò)”地摸到了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的大門。

剛進(jìn)入施一公在美國(guó)普林斯頓大學(xué)實(shí)驗(yàn)室做博后時(shí)，柴繼杰仍受困于“起點(diǎn)低、基礎(chǔ)差、英語(yǔ)不行”的短板。那時(shí)，他養(yǎng)成了每天半小時(shí)閱讀英文報(bào)刊的習(xí)慣，逐步攻克了語(yǔ)言關(guān)，更難得的是可以每天一步步跟隨施一公做實(shí)驗(yàn)，練就了過(guò)硬的實(shí)驗(yàn)功底，令施一公也刮目相看。

“如果繼杰和我競(jìng)爭(zhēng)同一個(gè)高難度課題，我的勝率大約50%?！蔽迥旰蟆俺鰩煛?，在施一公的這番力薦下，新組建的北京生命科學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱“北生所”）拋下質(zhì)疑，將柴繼杰招入麾下，獨(dú)立建立實(shí)驗(yàn)室開展研究。

柴繼杰將比自己還小一歲的施一公視為“科研榜樣”和“科研道路上的領(lǐng)路人”，獲得未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)的第一時(shí)間，便向他發(fā)去短信“報(bào)喜”。當(dāng)年，兩人分坐正副駕駛，一次次前往美國(guó)長(zhǎng)島布魯克海文實(shí)驗(yàn)室的場(chǎng)景還記憶猶新。同步輻射光源的預(yù)約使用時(shí)間極其緊張，他們常常不分晝夜地收集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，而身為“實(shí)驗(yàn)室主任”的施一公經(jīng)常搶著把休息室唯一的床位讓給他，自己打地鋪。

“施老師對(duì)我最大的影響是在科研思維上?！辈窭^杰說(shuō)，施一公對(duì)學(xué)生們反復(fù)強(qiáng)調(diào)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)是結(jié)構(gòu)加生物學(xué)，在解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)時(shí)，應(yīng)該以生物學(xué)問(wèn)題作為基準(zhǔn)和出發(fā)點(diǎn)?！皬奈页闪?shí)驗(yàn)室第一天開始，我心里就時(shí)時(shí)刻刻記住這一點(diǎn)，直到今天仍然有用。我一直秉持著這個(gè)最基本的原則，真正以回答生物學(xué)問(wèn)題為本?！?/p>

柴繼杰曾工作過(guò)的鴨綠江造紙廠的老照片。圖片來(lái)源：西湖大學(xué)微信公眾號(hào)

在植物學(xué)中流連忘返的年輕人

“我是一個(gè)很普通的人。”采訪伊始，周儉民在自我介紹時(shí)脫口而出。與柴繼杰曲折而傳奇的求學(xué)經(jīng)歷不同，周儉民是生物學(xué)科班出身，早在高中生物課上，便深受老師講授的遺傳學(xué)吸引，順利考取四川大學(xué)生物系。1984年，他來(lái)到北京，在中國(guó)科學(xué)院遺傳所攻讀碩士學(xué)位，此后赴美深造，獲得普渡大學(xué)園藝系博士學(xué)位。

研一那年，在導(dǎo)師的建議下，周儉民在中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)旁聽了曾士邁院士的植物免疫學(xué)課。在這門課上，他第一次聽說(shuō)美國(guó)植物病理學(xué)家弗洛爾（Harold Flor）于上世紀(jì)40年代提出的“基因?qū)蚣僬f(shuō)”：植物存在一組抗病基因，可以與病原微生物的致病基因匹配，從而引發(fā)植物的免疫反應(yīng)。

“太神奇了！植物和微生物，兩個(gè)活的生物之間，竟然在微觀層面會(huì)相互識(shí)別?！敝軆€民忍不住驚嘆。從小在城市長(zhǎng)大的他，其實(shí)對(duì)農(nóng)村實(shí)際問(wèn)題知之甚少，是好奇心牽引著他一步步深入植物學(xué)的殿堂。

不久，他又從書本中了解到，除了和病害之間的“攻防戰(zhàn)爭(zhēng)”，植物還會(huì)和益生菌合作共生，其中也涉及分子識(shí)別，“這反映了不同生物的生存策略，其中確實(shí)蘊(yùn)含了很多重要的生物學(xué)問(wèn)題，學(xué)得越多，越會(huì)發(fā)現(xiàn)這里面有趣，真的讓我流連忘返?！敝軆€民回憶。

念念不忘，必有回響。十年后的1994年，在博士資格考試上，周儉民遇到的“考官”格雷格·馬?。℅reg Martin），便是成功克隆第一批弗洛爾抗病基因的先驅(qū)之一。他順勢(shì)加入馬丁的實(shí)驗(yàn)室開展博士后研究，由此躋身植物抗病領(lǐng)域前沿。

2004年，周儉民也從美國(guó)回到北京，成為北生所首批“PI”（獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人）。柴繼杰的實(shí)驗(yàn)室就在他的對(duì)面，幾根煙的功夫，共同的科研興趣將他們緊緊拉到了一塊兒。

原來(lái)，柴繼杰在“施門”的一大研究方向，是動(dòng)物細(xì)胞凋亡。其中扮演關(guān)鍵角色的蛋白質(zhì)Apaf-1，最早由北京生命科學(xué)研究所所長(zhǎng)王曉東發(fā)現(xiàn)。研究表明，Apaf-1會(huì)被細(xì)胞色素C激活，組裝成一種凋亡體（Apoptosome），從而激活Caspase酶，引發(fā)細(xì)胞的程序性死亡。這一機(jī)制對(duì)于維持生物體正常發(fā)育和組織平衡有著重要意義。2015年，施一公團(tuán)隊(duì)成功完成了首個(gè)完整的哺乳動(dòng)物凋亡體Apaf-1的三維結(jié)構(gòu)解析。

當(dāng)時(shí)，一聽到周儉民對(duì)植物抗病免疫的介紹，柴繼杰敏銳地察覺到，動(dòng)物細(xì)胞凋亡體和植物抗病蛋白一樣，介導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡，在生物進(jìn)化上有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，立即引起他強(qiáng)烈的研究興趣。

后來(lái)兩人都不無(wú)感慨，雙方團(tuán)隊(duì)合作成功，可以說(shuō)是“在最合適的時(shí)間做了最合適的事”，在專業(yè)知識(shí)和技能的互補(bǔ)之上，產(chǎn)生了1+1>2的化學(xué)反應(yīng)。這份天作之合，或許就始于心底一聲輕輕的應(yīng)和：“哦你也在這里?！?/p>

周儉民作學(xué)術(shù)報(bào)告。圖片來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所

只要做創(chuàng)新研究，就要勇敢面對(duì)質(zhì)疑

在植物抗病應(yīng)用方面，抗病蛋白可以說(shuō)“占了半壁江山”，已有近二十年歷史。市面上成功克隆的植物抗病基因所編碼的蛋白，大部分屬于NLR受體蛋白家族。

柴繼杰實(shí)驗(yàn)室成立以來(lái)，團(tuán)隊(duì)成員“十年如一日”，不斷對(duì)數(shù)量眾多的植物NLR受體蛋白進(jìn)行篩選，希望找出一個(gè)理想的研究模型。但由于抗病蛋白有多結(jié)構(gòu)域，分子量大且構(gòu)像多變，抗病蛋白的大量表達(dá)、高質(zhì)量純化和體外重組工作困難重重，相關(guān)實(shí)驗(yàn)一度陷入僵局。

2007年，柴繼杰和周儉民聯(lián)合團(tuán)隊(duì)首先揭示了番茄中的抗病蛋白Pto與病原菌中的效應(yīng)蛋白AvrPto構(gòu)成的復(fù)合體的結(jié)構(gòu)。6年后，柴繼杰團(tuán)隊(duì)才又篩選出擬南芥中的抗病蛋白ZAR1的理想模型。

植物免疫有兩種模式?！暗谝坏婪谰€”依靠細(xì)胞表面受體，可以廣譜性識(shí)別細(xì)菌，調(diào)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)防御系統(tǒng)來(lái)抵抗。但細(xì)菌也會(huì)向植物細(xì)胞內(nèi)分泌毒性蛋白，精準(zhǔn)破壞植物防御系統(tǒng)的關(guān)鍵蛋白。此時(shí)植物細(xì)胞內(nèi)的抗病蛋白就擔(dān)當(dāng)起了“第二道防線”。

周儉民形容，抗病蛋白就像調(diào)動(dòng)植物免疫系統(tǒng)的“總指揮”，但它具體如何發(fā)號(hào)施令、指揮千兵萬(wàn)馬，一直是未解之謎。二十多年來(lái)，國(guó)際上許多實(shí)驗(yàn)室都想破解這個(gè)難題，往往歷時(shí)數(shù)年無(wú)功而返，不得不放棄。

周儉民和柴繼杰在2007年提出的“誘餌模型”，一開始并不為主流所認(rèn)可。該假說(shuō)認(rèn)為，某種“誘餌”蛋白會(huì)將細(xì)菌毒性蛋白引入“空城”，一旦“誘餌”蛋白被破壞，抗病蛋白就會(huì)迅速激活，指揮被感染的細(xì)胞與細(xì)菌“同歸于盡”，阻止病原體擴(kuò)散，從而保證周圍組織的正常生長(zhǎng)。

2015年，周儉民團(tuán)隊(duì)利用ZAR1蛋白建立的實(shí)驗(yàn)體系，成功驗(yàn)證了“誘餌模型”?！罢T餌”蛋白PBL2和RKS1，可以特異性感知致病蛋白AvrAC，將信息傳遞給抗病蛋白ZAR1-RKS1復(fù)合物。

左：國(guó)際分子植物與微生物互作學(xué)會(huì)2023年會(huì)會(huì)標(biāo)；右：PBL2誘導(dǎo)的ZAR1抗病小體的激活與裝配過(guò)程示意圖。圖片來(lái)源：IS-MPMI 2023官方網(wǎng)站；植物學(xué)報(bào)

此時(shí)的周儉民反而釋然很多，“最初的挫折感非常強(qiáng)烈，但我慢慢意識(shí)到，科學(xué)發(fā)現(xiàn)，不光光是說(shuō)服自己，還要去說(shuō)服領(lǐng)域里最權(quán)威的同行，你沒(méi)有別的捷徑可走，只能去不斷地尋找新的證據(jù)，用事實(shí)說(shuō)話?！?/p>

這項(xiàng)工作也為柴繼杰團(tuán)隊(duì)指明了新方向，此前他們?cè)鴩L試研究另一組誘餌蛋白和致病蛋白，卻未能激活ZAR1抗病蛋白，處于免疫抑制狀態(tài)的相關(guān)蛋白復(fù)合物的大量結(jié)晶嘗試也宣告失敗。

“科學(xué)上有很多偶然性，同一類蛋白有很多變體，哪個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)能夠成功解析無(wú)法預(yù)測(cè)，可以說(shuō)是一門藝術(shù)，需要勇敢地不斷嘗試?！敝軆€民評(píng)價(jià)，在這個(gè)過(guò)程中，他看到了柴繼杰身上最突出的特點(diǎn)“專注”，“他會(huì)盯著一個(gè)事情快速推進(jìn)，毫不客氣地追問(wèn)我們，某個(gè)工作做了有沒(méi)有結(jié)果，逼得很緊，而一旦有結(jié)果需要他跟進(jìn)，他都會(huì)快速響應(yīng)?！?/p>

在科研生涯中，周儉民也曾遇到過(guò)投稿不順利的情況。當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的稿件被接受后，團(tuán)隊(duì)的稿件才被送審，但后來(lái)的十幾年間，這篇論文也被反復(fù)引用，“在同行不認(rèn)可的時(shí)候怎么往下走，十分考驗(yàn)科研人員的心態(tài)。還是要勇敢面對(duì)，只要做創(chuàng)新的東西，質(zhì)疑永遠(yuǎn)會(huì)存在?！?/p>

發(fā)現(xiàn)植物免疫的“死亡之花”

此后，憑借在動(dòng)物炎癥小體結(jié)構(gòu)研究上的突破，柴繼杰對(duì)于與之相似的植物抗病蛋白結(jié)構(gòu)解析有了更大把握。他們猜測(cè)，在病原入侵時(shí)，ZAR1蛋白可以聚到一起，組裝成“生物機(jī)器”。冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析最終證明了這一點(diǎn)。ZAR1抗病蛋白組裝的全過(guò)程，從抑制狀態(tài)、中間狀態(tài)到五聚體活化狀態(tài)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，都被逐一完整地呈現(xiàn)。

這個(gè)組裝好的“生物機(jī)器”，就像一朵五瓣的紫金花，被他們命名為“抗病小體”。并非巧合的是，動(dòng)物細(xì)胞凋亡體Apaf-1、CED-4，動(dòng)物炎癥小體NLRC4，都是花環(huán)結(jié)構(gòu)。

要分析蛋白質(zhì)的生化功能，結(jié)構(gòu)可以給出強(qiáng)有力的暗示。柴繼杰和周儉民猜測(cè)，“抗病小體”中間凸起的“花心”部分，可能和細(xì)胞膜通道或膜孔有關(guān)。之后他們與其他團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)，“抗病小體”確實(shí)可以抵達(dá)細(xì)胞膜，形成鈣離子通道，調(diào)控鈣離子濃度，該濃度一旦上升，細(xì)胞就會(huì)做出相應(yīng)的免疫反應(yīng)。

植物抗病小體和部分動(dòng)物細(xì)胞凋亡體、動(dòng)物炎癥小體一樣，都是花環(huán)結(jié)構(gòu)。圖片來(lái)源：Science

在未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)的現(xiàn)場(chǎng)連線環(huán)節(jié)，柴繼杰充滿感激地評(píng)價(jià)這段持續(xù)近二十年的合作，“高產(chǎn)而愉快”。如今，植物抗病領(lǐng)域現(xiàn)有的復(fù)合體結(jié)構(gòu)幾乎都出自柴繼杰實(shí)驗(yàn)室。2017年，柴繼杰獲得德國(guó)“洪堡教席獎(jiǎng)”，前往普朗克植物育種研究所，一待就是六年。離別之際，同事專門為他召開了學(xué)術(shù)會(huì)，邀請(qǐng)了國(guó)際上十幾個(gè)從事動(dòng)植物免疫研究的專家，柴繼杰也把這視作對(duì)中國(guó)科學(xué)家的國(guó)際貢獻(xiàn)的承認(rèn)和表彰。

周儉民回應(yīng)稱，兩人都更關(guān)心解答科學(xué)問(wèn)題，尊重客觀的科學(xué)貢獻(xiàn)，從來(lái)不會(huì)計(jì)較署名的先后，在這方面尤為默契，使他們建立了深厚的信任關(guān)系?！吧钌虾?jiǎn)單低調(diào)、全身心投入科研”，也是他們的共同點(diǎn)。

柴繼杰鼓勵(lì)年輕人多嘗試，找到自己真正喜歡的領(lǐng)域，“真正把研究工作作為喜歡的一件事來(lái)做，是保持科研動(dòng)力的最重要因素，任何功利性的想法都不可能長(zhǎng)久。”他也尤其推崇科研合作精神，“任何一個(gè)好的研究，都會(huì)提出新的問(wèn)題，從而創(chuàng)造更多合作的機(jī)會(huì)?！?/p>

綠色農(nóng)業(yè)的未來(lái)

柴繼杰在西湖大學(xué)新成立的植物免疫信號(hào)傳導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室，已經(jīng)早早忙碌了起來(lái)。擬南芥、水稻、本氏煙草的種子陸續(xù)種下，它們都是研究植物抗病蛋白的理想模式植物。他畫下了一張草圖，在植物免疫的各種模式之上，還標(biāo)注著許多問(wèn)號(hào)。眼下他最關(guān)心的是：植物是如何感受特異性鈣信號(hào)從而引起最下游的免疫反應(yīng)。

正所謂“厚積薄發(fā)”，在過(guò)去一年里，柴繼杰和合作者們連續(xù)在頂刊上發(fā)表了五篇關(guān)于植物抗病蛋白的文章，其中包括另一類結(jié)構(gòu)有別于ZAR1的NLR受體蛋白，它形成的抗病小體是四聚體復(fù)合物，正在引領(lǐng)植物抗病領(lǐng)域的新熱點(diǎn)方向。

柴繼杰在西湖大學(xué)新成立的植物免疫信號(hào)傳導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室。圖片來(lái)源：西湖大學(xué)微信公眾號(hào)

而周儉民的實(shí)驗(yàn)室，除了繼續(xù)深化五聚體抗病小體的研究，目前還有一半精力投入到了農(nóng)業(yè)應(yīng)用研究，涉及油菜、水稻等重要作物。近期，周儉民團(tuán)隊(duì)成功克隆了一種廣譜抗根腫病基因，命名為“衛(wèi)青”，對(duì)于全國(guó)各地不同菌株都有抗性，目前已經(jīng)在和一些公司積極開展合作轉(zhuǎn)化。

最初從一線農(nóng)業(yè)專家那里了解到根腫病的危害時(shí)，周儉民只想著幫助解決實(shí)際問(wèn)題，“沒(méi)想到它在生物學(xué)原理上也有一些新穎之處”，從中首次發(fā)現(xiàn)了新型鈣離子釋放通道及其介導(dǎo)的免疫機(jī)制。

“在自然界中，病原微生物變異非?？欤粋€(gè)抗病品種投產(chǎn)下去，很快就無(wú)法識(shí)別變異的病菌病蟲，原有的抗病性很難持久。這是現(xiàn)在困擾抗病基因應(yīng)用的最大問(wèn)題?！敝軆€民稱，目前國(guó)內(nèi)許多科研團(tuán)隊(duì)都在研究廣譜植物抗病基因，而他希望繼續(xù)順著弗洛爾抗病基因的思路，尋找能夠更持久的抗病基因，幫助育種專家培育新品種，持續(xù)抵抗病害。

最近他重點(diǎn)關(guān)注的是獼猴桃潰瘍病，這是一種毀滅性細(xì)菌性病害，一旦出現(xiàn)可能一個(gè)果園上百萬(wàn)元投入就將泡湯。他希望能從獼猴桃中找到抗病基因，早日帶來(lái)科學(xué)的解決方案。

“抗病小體的結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)現(xiàn)，可以幫助人類更好利用或改造一些抗病基因，也為未來(lái)有朝一日從頭設(shè)計(jì)全新的更強(qiáng)大的抗病基因邁出了重要的一步?！敝軆€民說(shuō)。柴繼杰也補(bǔ)充道，“抗病小體結(jié)構(gòu)解析相當(dāng)于為抗病蛋白設(shè)計(jì)提供了模版，未來(lái)或許可以通過(guò)調(diào)控鈣通道活性，提升植物抗病能力?！辈贿^(guò)他們都謹(jǐn)慎地提醒，從基礎(chǔ)科學(xué)研究到應(yīng)用真正落地，還有很長(zhǎng)的一段路要走。

此前，2018年未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)生命科學(xué)獎(jiǎng)也曾花落農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，頒給了對(duì)水稻研究有開創(chuàng)性貢獻(xiàn)的三位院士李家洋、袁隆平、張啟發(fā)。對(duì)于這次獲獎(jiǎng)，柴繼杰和周儉民也充分感受到了大獎(jiǎng)“立足中國(guó)”、“利國(guó)利民”的情懷。

抱著對(duì)科學(xué)真理的追求，展現(xiàn)在他們眼前的，是一片沒(méi)有化肥農(nóng)藥污染的“綠色”未來(lái)。