《“減肥神藥”口服片風(fēng)頭更勁，全球GLP-1賽道競(jìng)爭(zhēng)白熱化》

【編者按】最近，一種減肥神藥司美格魯肽在全球爆紅，網(wǎng)紅們紛紛以身試藥，號(hào)稱不節(jié)食、不運(yùn)動(dòng)，一周打一針，輕松瘦十斤。有人動(dòng)用各種手段求購(gòu)，也有人認(rèn)為這是智商稅。然而，要想看清這一“神藥”的真面目，我們終究還是要回歸制藥科技的原點(diǎn)理性審視。新藥研發(fā)一線科學(xué)家梁貴柏，就曾在“新藥的故事”系列第三本中，以專章講述了司美格魯肽的故事。

《新藥的故事3》，譯林出版社2022年9月版，梁貴柏著。

2014年2月28日，丹麥?zhǔn)锥几绫竟?/p>

哥本哈根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的演講廳里座無虛席，一場(chǎng)特殊的醫(yī)學(xué)科學(xué)博士學(xué)位論文答辯正在進(jìn)行。

在講臺(tái)上演講的學(xué)位候選人是一位中年職業(yè)女性，她叫羅蒂·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）。這不是一場(chǎng)普通的博士論文答辯，因?yàn)榱_蒂并不是哥本哈根大學(xué)研究生，而是總部設(shè)在哥本哈根的跨國(guó)藥企諾和諾德(Novo Nordisk)的一名科學(xué)家。

在過去的二十年里，羅蒂長(zhǎng)期參與和領(lǐng)導(dǎo)的研究項(xiàng)目——胰高血糖素樣肽—1(簡(jiǎn)稱GLP-1)受體激動(dòng)劑藥物研發(fā)取得了突破性的進(jìn)展，諾和諾德的2型糖尿病新藥利拉魯肽(liraglutide)在2009年成功獲批上市。利拉魯肽的年銷售額已經(jīng)超過二十億美元，成為當(dāng)仁不讓的重磅大藥。

等待著羅蒂博士和她的同事們的是一個(gè)全新的挑戰(zhàn)：在利拉魯肽的基礎(chǔ)上，開發(fā)每周使用一次的GLP-1受體激動(dòng)劑藥物。

GLP-1是多肽類的腸促胰島激素(incretin)的主要成員之一。自20世紀(jì)90年代以來，當(dāng)靜脈持續(xù)輸注GLP-1的臨床研究結(jié)果顯示出了降糖效應(yīng)之后，其類似物，或者更廣義地說，GLP-1受體激動(dòng)劑的研發(fā)一直是糖尿病治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

1992年，研究人員發(fā)現(xiàn)，在美洲大蜥蜴吉拉怪獸的毒液含有的多種活性物質(zhì)中，有一個(gè)多肽類物質(zhì)的氨基酸順序，跟上面提到的GLP-1大約50%是吻合的。于是，研究人員聯(lián)想到，這個(gè)多肽也許能像GLP-1一樣激活相應(yīng)的受體，刺激胰島素的合成與釋放?？茖W(xué)研究的突破通常都是這樣，兩個(gè)相近卻并不直接相聯(lián)的研究結(jié)果，在某個(gè)跨領(lǐng)域、知識(shí)面廣而且很有創(chuàng)意的科學(xué)家的頭腦里產(chǎn)生了關(guān)系，柳暗花明的一幕就出現(xiàn)了，用喬布斯的話說，這叫作“連點(diǎn)成線”。

不久，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果就證實(shí)了，吉拉怪獸毒液里這種被命名為艾塞那肽(exenatide)的活性物質(zhì)，果然就是GLP-1受體的激動(dòng)劑。艾塞那肽在血液中的半衰期長(zhǎng)達(dá)3-4小時(shí)，于是注射之后就有了可持續(xù)的降糖效果。

然而，糖尿病的治療是曠日持久的，一日兩次注射顯然不利于提高患者的用藥依從性，達(dá)到良好的控糖效果。現(xiàn)在大家常說“沒有最好，只有更好”，諾和諾德的魯肽團(tuán)隊(duì)顯然也是這么看的。慶功的香檳酒還在冒著泡沫，長(zhǎng)效(或超長(zhǎng)效)GLP-1類藥物的研發(fā)就已經(jīng)成了業(yè)界競(jìng)爭(zhēng)的熱點(diǎn)。

有了利拉魯肽的成功經(jīng)驗(yàn)，諾和諾德的魯肽團(tuán)隊(duì)駕輕就熟，在先前建立的技術(shù)平臺(tái)上進(jìn)行了更加深入和系統(tǒng)性的研究。經(jīng)過藥物化學(xué)團(tuán)隊(duì)的艱苦努力與系統(tǒng)性的篩選，他們終于找到了化合物217，將它推選為臨床候選藥物。

化合物217是一個(gè)新型的GLP-1類似物，在小鼠中半衰期長(zhǎng)達(dá)48小時(shí)，并且在達(dá)到亞穩(wěn)態(tài)時(shí)血漿濃度的高峰值與低谷值的比例較低，適合長(zhǎng)效藥物的開發(fā)。2012年，化合物217的臨床研究開始了。

因?yàn)轫?xiàng)目團(tuán)隊(duì)目標(biāo)是每周使用一次的長(zhǎng)效藥物，所以臨床研究的第一個(gè)任務(wù)就是測(cè)定化合物217在人體內(nèi)的半衰期到底是多長(zhǎng)。

前面我們說了，化合物217在小鼠體內(nèi)的半衰期是48小時(shí)，才2個(gè)整天，距離一周7天還差得很遠(yuǎn)，怎么就會(huì)被挑選出來進(jìn)行臨床試驗(yàn)?zāi)兀窟@是因?yàn)橥粋€(gè)化合物在不同物種體內(nèi)的代謝過程是有很大區(qū)別的，尤其是半衰期。

長(zhǎng)期以來，制藥界和學(xué)術(shù)界一直致力于尋找可靠的方法，通過臨床前不同物種的動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)來預(yù)測(cè)該化合物進(jìn)入人體后的半衰期。比如，通過實(shí)際測(cè)量(至少)兩個(gè)不同物種的半衰期，我們可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重外推到人類：小鼠的平均體重是50克，化合物217在小鼠實(shí)際測(cè)量的半衰期是2天(48小時(shí))；而比格犬的平均體重是10千克，如果化合物217在比格犬內(nèi)的實(shí)際測(cè)量的半衰期是3天(72小時(shí))，那么我們可以根據(jù)人體的平均體重60千克，外推出化合物217在人體內(nèi)的半衰期可能長(zhǎng)達(dá)8天(192小時(shí))。

估算終歸還是估算，真實(shí)的人體半衰期還是要在一期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行實(shí)際測(cè)量，這往往也是臨床試驗(yàn)揭曉的第一個(gè)結(jié)果。因?yàn)榘胨テ趯?duì)于長(zhǎng)效藥物的開發(fā)至關(guān)重要，所以諾和諾德的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)更是翹首以待。

他們等來的是好消息：化合物217在人體內(nèi)的半衰期約為160小時(shí)，而且高峰值與低谷值的差距很小，在體內(nèi)代謝的濃度變化曲線平緩，非常適合開發(fā)成每周一次注射藥物。法語(yǔ)的“一周”是“semaine”，就這樣，藥物名“司美格魯肽”(semaglutide)誕生了。它有標(biāo)準(zhǔn)的7天半衰期，一周一次給藥，血藥濃度平穩(wěn)。

緊接著，信心爆棚的臨床團(tuán)隊(duì)全力推進(jìn)劑量爬升試驗(yàn)，希望盡快獲知這個(gè)化合物在人體上的耐受性和安全窗口。

所謂“安全窗口”，就是最高安全劑量(亦稱最高無副作用劑量，即No-effect dose)與最低有效劑量(Minimum efficacious dose)之間的比值。同一種藥用于不同的人種、不同的性別以及不同的年齡組，它的安全指數(shù)也有可能是不一樣的。落實(shí)到個(gè)體患者，每種藥的安全指數(shù)還會(huì)有上下波動(dòng)，但是絕大多數(shù)都應(yīng)該在統(tǒng)計(jì)誤差的范圍之內(nèi)。在原創(chuàng)新藥的研發(fā)過程中，安全指數(shù)是一個(gè)很重要的“標(biāo)志桿”。安全指數(shù)越高的藥，用藥的允許誤差就越大，適用的人群就越廣。

安全指數(shù)是一個(gè)需要在臨床試驗(yàn)中實(shí)際測(cè)量的比值，具體的操作方法就是“劑量爬坡”(dose escalation)。任何一個(gè)試驗(yàn)藥物(investigational drug)，首次進(jìn)入人體都需要從一個(gè)肯定安全的低劑量開始，然后逐步增加劑量，同時(shí)密切觀察受試者的反應(yīng)和各項(xiàng)關(guān)鍵的生物指標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)問題就可以及時(shí)終止，以免出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。

也許是因?yàn)榕R床團(tuán)隊(duì)求勝心切，在劑量爬坡的試驗(yàn)中直接參考了利拉魯肽的方案，沒有做相應(yīng)的調(diào)整，結(jié)果欲速而不達(dá)。相當(dāng)高比例的受試者對(duì)司美格魯肽不耐受，不少人出現(xiàn)了惡心和嘔吐等副作用，退出了臨床試驗(yàn)。臨床團(tuán)隊(duì)不得不回到會(huì)議室里，重新認(rèn)真討論臨床方案，根據(jù)司美格魯肽與利拉魯肽的差異性進(jìn)行了及時(shí)的調(diào)整，放緩節(jié)奏，通過延長(zhǎng)劑量調(diào)整的周期，解決了藥物不耐受的問題。

司美格魯肽的開發(fā)目標(biāo)是2型糖尿病的治療藥物，所以它的臨床試驗(yàn)的首要指標(biāo)當(dāng)然是控制血糖，主要是看糖化血紅蛋白的變化情況。在三期臨床試驗(yàn)中，司美格魯肽果然不負(fù)眾望，在多達(dá)10項(xiàng)與其他已經(jīng)上市的降糖藥物的頭對(duì)頭研究中，均顯示出更優(yōu)的降糖療效，且安全性良好，大大超過了預(yù)期。

司美格魯肽臨床研究的下一個(gè)重要指標(biāo)是什么呢？降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

2型糖尿病患者中有很高比例的人會(huì)伴隨發(fā)生嚴(yán)重的心血管疾病，最終并發(fā)心血管死亡、心肌梗死、缺血或者出血性卒中等不良心血管事件，死亡率相當(dāng)高。對(duì)于糖尿病藥物研發(fā)來說，不增加或者減少主要心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)非常重要的實(shí)際效果。

2013年，諾和諾德開始了代號(hào)為SUSTAIN的系列臨床研究，在2型糖尿病患者人群中，對(duì)司美格魯肽的療效及安全性、心血管和腎臟結(jié)果等進(jìn)行全面的評(píng)估。結(jié)果顯示，司美格魯肽相較于安慰劑組，顯著降低主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%，其中非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低達(dá)39%。此外，其他心血管不良事件，比如血運(yùn)重建(包括搭橋、支架等供血重建手術(shù))、不穩(wěn)定性心絞痛住院、心力衰竭住院等復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)亦顯著降低，實(shí)際效果與社會(huì)效益之大，可見一斑。

相較于對(duì)心血管的保護(hù)作用，作為代謝改善重要指標(biāo)之一的體重減輕是比較容易預(yù)判的，因?yàn)橛胁簧倥R床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以做。但是，GLP-1類似物對(duì)于食欲和體重的影響機(jī)制仍舊有太多未知的因素，不像血糖研究那么深入，其中一個(gè)很重要的問題就是，藥物如何發(fā)揮降低食欲和減少進(jìn)食的功效。

臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的影像學(xué)研究，直接顯示了司美格魯肽可以透過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血腦屏障，而且在大腦中不是均勻分布的；其次，迷走神經(jīng)切斷的大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果，排除了從腸胃道反饋至大腦的可能性，基本確定司美格魯肽只有進(jìn)入大腦的某些特定區(qū)域才能發(fā)揮作用。

減重是SUSTAIN系列臨床研究的次級(jí)終點(diǎn)，在這一點(diǎn)上，司美格魯肽在多項(xiàng)試驗(yàn)中均顯示出了良好的效果。比如，在與安慰劑對(duì)照的第一項(xiàng)試驗(yàn)(SUSTAIN1)中，注射1毫克司美格魯肽的受試者平均減重約5%(安慰劑組減重1%)；在與艾塞那肽周制劑對(duì)照的第三項(xiàng)試驗(yàn)(SUSTAIN3)中，注射1毫克司美格魯肽的受試者平均減重約6%(艾塞那肽組約2%)。

2016年12月，諾和諾德向FDA提交了新藥申請(qǐng)。2017年12月，F(xiàn)DA咨詢委員會(huì)以16∶0的投票結(jié)果批準(zhǔn)司美格魯肽上市。歐盟于2018年2月也批準(zhǔn)了司美格魯肽的上市申請(qǐng)。其他主要國(guó)家，如日本、加拿大、澳大利亞等，也都先后批準(zhǔn)了司美格魯肽的上市申請(qǐng)。

2021年4月27日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了諾和諾德研發(fā)生產(chǎn)的諾和泰?(司美格魯肽注射液)在中國(guó)的上市申請(qǐng)，它成為中國(guó)首個(gè)，且目前唯一具有心血管適應(yīng)證的GLP-1周制劑降糖藥物。

除此之外，司美格魯肽在代謝性疾病領(lǐng)域展現(xiàn)了巨大的潛力，也有可能在其他疾病領(lǐng)域使患者獲益，比如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎病和腦部疾病。據(jù)悉，司美格魯肽正在中國(guó)進(jìn)行治療早期阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)。

2021年6月5日，司美格魯肽注射劑2.4毫克又在美國(guó)獲批新適應(yīng)證，可用于患有成年肥胖癥[初始BMI≥30kg/m2。BMI為身體質(zhì)量指數(shù)，計(jì)算方式為體重(千克)除以身高(米)的平方]或超重(初始BMI≥27kg/m2)并伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的患者，結(jié)合飲食和運(yùn)動(dòng)進(jìn)行長(zhǎng)期體重管理。在一項(xiàng)代號(hào)為STEP4的試驗(yàn)中，司美格魯肽注射劑2.4毫克與安慰劑相比展示出優(yōu)越且持久的減重效果，受試者在68周后減重17.4%。

GLP-1類似物用于2型糖尿病治療已經(jīng)有不少年了。然而，由于多肽類藥物本身的理化性質(zhì)，它們?cè)谌梭w胃腸道的吸收率幾乎為零，口服藥物的開發(fā)非常困難。通過制劑研究人員的不懈努力，諾和諾德的研發(fā)團(tuán)隊(duì)終于實(shí)現(xiàn)了從0到1的突破，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的前提下，把司美格魯肽的胃腸道吸收率從0.01%提高到了1%。相較于皮下注射，這1%意味著更多的2型糖尿病患者將得到司美格魯肽口服治療方式的益處。

2019年，用于治療2型糖尿病的新型口服司美格魯肽在歐美的獲批給患者帶來了希望，這是第一款獲批上市的口服GLP-1受體激動(dòng)劑，也是諾和諾德研發(fā)團(tuán)隊(duì)又一個(gè)重大的突破。

（本文節(jié)選自《新藥的故事3》，譯林出版社2022年9月版。作者梁貴柏，系新藥研發(fā)一線科學(xué)家，在默沙東實(shí)驗(yàn)室工作多年，對(duì)西格列汀的研發(fā)做出過重要貢獻(xiàn)，長(zhǎng)期致力于中美醫(yī)藥界的交流與合作，積極推動(dòng)中國(guó)醫(yī)藥健康事業(yè)的發(fā)展。著有“新藥的故事”系列科普書籍等。澎湃科技獲授權(quán)刊發(fā)。）