·從達(dá)爾文對(duì)外胚層發(fā)育不全綜合征（ED）第一次描述至今，人們認(rèn)識(shí)這一疾病已超一個(gè)半世紀(jì)。從臨床特征鑒定、流行病學(xué)描述，到分子機(jī)制研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，直到臨床研究，我們見(jiàn)證了一個(gè)罕見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)-研究-治療進(jìn)程。在這一進(jìn)程中，需要多方的積極參與：相互扶持的患者、無(wú)私負(fù)責(zé)的醫(yī)生、深入探索的科學(xué)家、給予支持的基金會(huì)、有社會(huì)責(zé)任感的制藥廠商，最后，可能還需要一個(gè)文明社會(huì)的高度關(guān)注與包容。

2022年，EDA羊膜內(nèi)注射的多中心臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)，代號(hào)EDELIFE。圖片來(lái)源：https://edelifeclinicaltrial.com

1831年12月，一艘單桅帆船在英國(guó)普利茅斯港整裝待發(fā)。按計(jì)劃，這艘船將赴南美洲調(diào)查，之后環(huán)球航行返回英國(guó)。一位22歲的自然史愛(ài)好者抓住了這個(gè)機(jī)會(huì)，他愿意忍受船上的艱苦環(huán)境，由海軍提供食宿，借機(jī)拜訪這些遙遠(yuǎn)的國(guó)度。他登上船只時(shí)，并沒(méi)有意識(shí)到這次旅程將成為科學(xué)史上最偉大的航程之一，而他自己也將因此名垂青史。

年輕的查爾斯·達(dá)爾文（Charles Darwin，1809-1882）就這樣登上了港口的“小獵犬號(hào)”，遠(yuǎn)赴南美洲，詳盡地采集動(dòng)植物樣本并編目。1835年，“小獵犬號(hào)”離開(kāi)南美洲，耗費(fèi)超過(guò)一年的時(shí)間繞行太平洋及非洲大陸，在塔希提島、新西蘭、澳洲、 科科斯群島、開(kāi)普敦、圣赫勒拿島等地?？浚罱K在1836年10月回到英國(guó)法爾茅斯。

達(dá)爾文在環(huán)球旅行中搜集的大量標(biāo)本與筆記，為他思想體系的成熟奠定了條件。他構(gòu)思了一項(xiàng)宏偉的計(jì)劃，將他的理論作為多卷本出版，第一本便是著名的《物種起源》，緊隨其后開(kāi)始撰寫的第二本專著《動(dòng)物和植物在家養(yǎng)下的變異》知名度略低。

《動(dòng)物和植物在家養(yǎng)下的變異》的第一卷涉及家養(yǎng)品種之間的差異，強(qiáng)調(diào)物種的可塑性。第二卷討論了他對(duì)遺傳的理解。有意思的是，在這本書中，達(dá)爾文主要基于他淵博的知識(shí)儲(chǔ)備討論物種的變異，但他很可能無(wú)意間第一次用文字記錄了一類遺傳病的臨床特征。

達(dá)爾文在這本書中提到：一個(gè)印度家系四代之中，十名男性加起來(lái)僅有4顆很小的門牙和8顆后磨牙[1]。根據(jù)這樣的描述，學(xué)者們推測(cè)，達(dá)爾文很可能在談?wù)撘活愡z傳?。和馀邔影l(fā)育不全綜合征（ectodermal dysplasia, ED）。 

查爾斯·達(dá)爾文《動(dòng)物和植物在家養(yǎng)下的變異》。圖片來(lái)源：《The variation of animals and plants under domestication》

外胚層發(fā)育不全綜合征（也稱外胚葉發(fā)育不全）不是一項(xiàng)疾病，而是由200多種疾病組成的一系列疾病的統(tǒng)稱。人類在胚胎發(fā)育早期，會(huì)形成內(nèi)、中、外三個(gè)胚層，它們各自發(fā)育為特定組織和器官。其中外胚層主要發(fā)育為表皮及其附屬結(jié)構(gòu)，如汗腺、毛發(fā)、牙齒、指甲等。ED的主要臨床特征就是這些外胚層衍生物發(fā)育不良或缺失。

在1929年，該病第一次見(jiàn)諸學(xué)術(shù)期刊，報(bào)道了一名倫敦患兒具有頭發(fā)和牙齒發(fā)育不良的體征[2]。從1970年代開(kāi)始，學(xué)術(shù)界開(kāi)展了系統(tǒng)性地研究，首先定義了ED的經(jīng)典體征，即影響兩種或兩種以上的外胚層衍生物（如頭發(fā)、牙齒、指甲、某些腺體）等，并區(qū)分出上百種臨床表現(xiàn)形式[3]?；颊叩捏w格外觀特征有：頭發(fā)稀疏、色素減退、指甲發(fā)育不良、低位耳、嘴唇外翻、汗腺缺失、皮脂腺缺失、皮膚角化、牙齒缺失等等。其中很多特征在幼兒階段難以辨別，而患者常因牙齒缺失前往口腔科就診。所以，ED易于在口腔科門診中被發(fā)現(xiàn)，是受到口腔科醫(yī)師關(guān)注的一類遺傳疾病。

由于ED的表現(xiàn)形式多樣，遺傳因素復(fù)雜，迄今都沒(méi)有準(zhǔn)確的發(fā)病率數(shù)據(jù)。但據(jù)估計(jì)，每100,000名嬰兒中就有7例受ED的影響。2013年丹麥的一項(xiàng)流行病學(xué)研究報(bào)道，ED中較為常見(jiàn)的一類X連鎖無(wú)汗型外胚層發(fā)育不全（X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia, XLHED）發(fā)生率為1.6 : 100,000[4]。

制定臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)后，科研人員逐步深入探索該病的分子遺傳致病機(jī)制。1996年，芬蘭科學(xué)家通過(guò)對(duì)多個(gè)家系的分析，確定了第一個(gè)ED相關(guān)的遺傳突變，成功克隆了X連鎖無(wú)汗型外胚層發(fā)育不全的致病基因。該基因位于X染色體上，編碼一種跨膜蛋白EDA[5]，并在人皮膚各類附屬器官中大量表達(dá)。3年后，美國(guó)科學(xué)家在2號(hào)常染色體上找到另一個(gè)致病基因EDAR，后來(lái)發(fā)現(xiàn)是EDA的受體[6]。這提示EDA相關(guān)的信號(hào)通路在皮膚衍生物發(fā)育中的重要作用，這條通路的破壞是導(dǎo)致ED的原因之一。在小鼠中，如果突變這條信號(hào)通路，新生的小鼠顯示出毛發(fā)缺失的表型。

在隨后的研究中，EDA-EDAR這一配體-受體信號(hào)通路被闡述的更加清晰，是目前研究最深入的ED致病機(jī)理之一。除此之外，還有許多信號(hào)通路參與了ED的發(fā)生。比如NF-κB信號(hào)通路，細(xì)胞粘附相關(guān)分子如角蛋白、Nectin1等，以及影響胚胎發(fā)育的Wnt信號(hào)通路等。各類信號(hào)之間還可能存在串?dāng)_。這些復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制造就了ED多種不同的臨床表征，已經(jīng)得到了全面的總結(jié)和討論[7]。然而，僅僅使用臨床表征來(lái)診斷ED并不準(zhǔn)確。當(dāng)前對(duì)ED的診斷逐步過(guò)渡到分子診斷，基于人類遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)和疾病數(shù)據(jù)庫(kù)，配合分子檢測(cè)及遺傳咨詢師的幫助，可較為準(zhǔn)確地診斷ED。當(dāng)前可進(jìn)行分子檢測(cè)的ED類型已逾60余種[7]。

作為一類遺傳病，目前尚無(wú)針對(duì)ED的有效療法。臨床上主要是緩解癥狀。ED引起的皮膚干燥等問(wèn)題主要通過(guò)保濕霜等皮膚護(hù)理產(chǎn)品處理。對(duì)于汗腺缺乏，主要是減少運(yùn)動(dòng)并通過(guò)物理方法降溫。對(duì)于牙齒缺失，可考慮制作活動(dòng)義齒或進(jìn)行種植修復(fù)。

需要注意的是ED患者的心理問(wèn)題，由于面部結(jié)構(gòu)的異常，患者可能受到歧視并患有心理障礙。這需要心理治療和社會(huì)的扶助，重視患者的情感訴求和社交需求。當(dāng)前的醫(yī)學(xué)可能在一定程度上能協(xié)助修復(fù)患者的生理功能，但如何確保殘障人士享有同等的權(quán)利和自由，踐行聯(lián)合國(guó)殘疾人權(quán)利國(guó)際公約，是全社會(huì)應(yīng)當(dāng)考慮的關(guān)鍵議題。

顯然，科學(xué)家并不滿足當(dāng)前“治標(biāo)”式的療法，仍在不斷探索ED的治療方案。根據(jù)ED的發(fā)病機(jī)制理，若要開(kāi)展基因治療，可能需要在出生前進(jìn)行干預(yù)，但風(fēng)險(xiǎn)較高。目前，對(duì)于配體表達(dá)不足導(dǎo)致的ED，在發(fā)育過(guò)程中給予EDA重組蛋白已經(jīng)成為很有前景的新療法。這種療法并不改變患兒的DNA，而是在發(fā)育過(guò)程中用藥物校正。在ED動(dòng)物模型中，給新生的動(dòng)物注射重組EDA蛋白。未經(jīng)治療的動(dòng)物只有一些不完整的畸形牙齒，而治療后牙齒發(fā)育良好，流淚和出汗的能力也得到了提高[8]。

那么如果在動(dòng)物發(fā)育的更早期給予這個(gè)蛋白，會(huì)不會(huì)具有更好的效果？在小鼠模型中，科學(xué)家改造了EDA蛋白的結(jié)構(gòu)，令其能通過(guò)胎盤屏障。在胚胎發(fā)育過(guò)程中接受這種治療的小鼠出生后，毛發(fā)、牙齒等的表型與健康小鼠非常相似[9]?？磥?lái)使用EDA蛋白治療這種配體表達(dá)不足導(dǎo)致的發(fā)育性疾病是可行的。 

ED小鼠的尾巴。左：未經(jīng)治療的小鼠，右：在胚胎發(fā)育過(guò)程中接受治療的小鼠。圖片來(lái)源：《Nat Med》

2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)使用重組融合蛋白Fc-EDA進(jìn)行XLHED的臨床研究。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)c-EDA具有良好的安全性，但對(duì)產(chǎn)后才開(kāi)始治療的新生兒患者無(wú)效。在2018年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一項(xiàng)報(bào)道，德國(guó)兒科專家Holm Schneider等人測(cè)試了更早期的給藥方法。他們對(duì)1名孕婦進(jìn)行了羊膜內(nèi)給藥，讓藥物直接作用于胚胎發(fā)育過(guò)程中的胎兒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2名出生的嬰兒在14-22個(gè)月中未出現(xiàn)相關(guān)病征，而其未用藥的兄長(zhǎng)則具有顯著的疾病表現(xiàn)[10]。直到今天，這些接受治療的男孩均不需要任何ED相關(guān)的住院治療。這項(xiàng)工作開(kāi)啟了子宮內(nèi)給藥治療ED的新篇章，為該療法走向臨床提供了重要的支持。

在專注于罕見(jiàn)病治療的基金會(huì)、患者合作組織、以及具有社會(huì)責(zé)任感的制藥公司的推動(dòng)下，2022年，EDA羊膜內(nèi)注射的多中心臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)，代號(hào)EDELIFE，在德國(guó)、法國(guó)、意大利、西班牙、美國(guó)、英國(guó)開(kāi)放，目前正在招募臨床受試者。用于注射的藥物已經(jīng)獲得FDA以及歐盟藥品管理局的突破性療法認(rèn)定和孤兒藥認(rèn)定。是目前從產(chǎn)前校正特定類型ED的非常有希望的療法。該項(xiàng)目依然由Holm Schneider等專家領(lǐng)銜。值得注意的是，Schneider作為XLHED產(chǎn)前治療專利的發(fā)明人，主動(dòng)放棄了這項(xiàng)發(fā)明的任何個(gè)人經(jīng)濟(jì)收益[11]。

ED研究進(jìn)展150年。圖片來(lái)源：《中國(guó)優(yōu)生與遺傳》

從達(dá)爾文對(duì)ED第一次描述至今，人們認(rèn)識(shí)這一疾病已超一個(gè)半世紀(jì)。從臨床特征鑒定、流行病學(xué)描述，到分子機(jī)制研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，直到臨床研究，我們見(jiàn)證了一個(gè)罕見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)-研究-治療進(jìn)程。在這一進(jìn)程中，需要多方的積極參與：相互扶持的患者、無(wú)私負(fù)責(zé)的醫(yī)生、深入探索的科學(xué)家、給予支持的基金會(huì)、有社會(huì)責(zé)任感的制藥廠商，最后，可能還需要一個(gè)文明社會(huì)的高度關(guān)注與包容。

（作者楊云龍，系復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與遺傳醫(yī)學(xué)系研究員、副主任。葉穎，系同濟(jì)大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔種植科副主任醫(yī)師、副教授。 疾病不斷地改變著每個(gè)人的人生軌跡。但除了醫(yī)生與醫(yī)學(xué)研究者，人們很少有機(jī)會(huì)了解各式各樣的疾病?！白R(shí)病尋源”專欄將以一文一病的形式，介紹對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)進(jìn)程，疾病的病因及其治療。跟隨醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，理解現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。）

參考文獻(xiàn)：

1. Darwin, C., The variation of animals and plants under domestication. Authorized ed. 1868, New York,: O. Judd & company.

2. Smith, J., Hereditary Ectodermal Dysplasia. Arch Dis Child, 1929. 4(22): p. 215-26.

3. Pinheiro, M. and N. Freire-Maia, Ectodermal dysplasias: a clinical classification and a causal review. Am J Med Genet, 1994. 53(2): p. 153-62.

4. Nguyen-Nielsen, M., et al., The prevalence of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED) in Denmark, 1995-2010. Eur J Med Genet, 2013. 56(5): p. 236-42.

5. Kere, J., et al., X-linked anhidrotic (hypohidrotic) ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein. Nat Genet, 1996. 13(4): p. 409-16.

6. Monreal, A.W., et al., Mutations in the human homologue of mouse dl cause autosomal recessive and dominant hypohidrotic ectodermal dysplasia. Nat Genet, 1999. 22(4): p. 366-9.

7. 葉穎, et al., 外胚葉發(fā)育不全的研究進(jìn)展. 中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志, 2020. 28(03): p. 276-280.

8. Casal, M.L., et al., Significant correction of disease after postnatal administration of recombinant ectodysplasin A in canine X-linked ectodermal dysplasia. Am J Hum Genet, 2007. 81(5): p. 1050-6.

9. Gaide, O. and P. Schneider, Permanent correction of an inherited ectodermal dysplasia with recombinant EDA. Nat Med, 2003. 9(5): p. 614-8.

10. Schneider, H., et al., Prenatal Correction of X-Linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia. N Engl J Med, 2018. 378(17): p. 1604-1610.

11. Schneider, H., et al., Protocol for the Phase 2 EDELIFE Trial Investigating the Efficacy and Safety of Intra-Amniotic ER004 Administration to Male Subjects with X-Linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia. Genes (Basel), 2023. 14(1).