·1978年，發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》的一項(xiàng)工作指出：在718例實(shí)體瘤患者中觀(guān)察到，有10.4%的病人至少經(jīng)歷過(guò)一次出血，其中近半與化療藥物有關(guān)?，F(xiàn)今，更大規(guī)模的流行病學(xué)證據(jù)顯示，這個(gè)發(fā)病率還是被低估了。

53歲的X先生患有2型糖尿病和高血壓，但這不是最令他煩心的事。他最近得知，經(jīng)過(guò)腸鏡、CT、血液腫瘤標(biāo)志物等全面檢查，他被診斷為結(jié)腸癌，需要進(jìn)行手術(shù)。盡管這個(gè)診斷結(jié)果令他心里一驚，但也并非毫無(wú)預(yù)兆。他之前的腹痛、便血等癥狀找到了源頭。

聽(tīng)從醫(yī)生的建議，X先生決定盡快接受手術(shù)，切除右半結(jié)腸。術(shù)后，X先生得知，手術(shù)取得了成功，病理報(bào)告和醫(yī)生推斷的一致：他患有IIIB期橫結(jié)腸癌，已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。雖然醫(yī)生進(jìn)行了根治性手術(shù)切除，并充分清掃了淋巴結(jié)，但術(shù)后仍需要配合化療才能取得最好的效果。

X先生對(duì)抗癌療法有一定了解，這種手術(shù)后配合化療的方法叫做輔助化療，可以殺滅微轉(zhuǎn)移灶，減少腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。據(jù)醫(yī)生介紹，為他準(zhǔn)備的化療方案是FOLFOX方案。這是一種奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的三藥聯(lián)用方案。

自1990年代的初代版本起，該方案經(jīng)歷了大量臨床試驗(yàn)，不斷迭代，已經(jīng)優(yōu)化為療效可觀(guān)、副作用較小的化療方案，是當(dāng)前對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的一線(xiàn)方案。FOLFOX方案每2周一個(gè)周期，治療12個(gè)周期以上。

X先生滿(mǎn)懷信心開(kāi)始了輔助化療。前10個(gè)周期中，他出現(xiàn)了惡心、嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)，但并不嚴(yán)重。到第11個(gè)周期開(kāi)始后，X先生晨起刷牙時(shí)吐出物中含大量血液，后來(lái)發(fā)現(xiàn)是嚴(yán)重的牙齦出血，下肢也出現(xiàn)了多處青紫色瘀斑。血常規(guī)檢測(cè)顯示，他的外周血血小板含量?jī)H3×109/L，這和他化療前113×109/L的數(shù)量有天壤之別。

X先生被緊急要求住院，醫(yī)生告訴他，他很可能患上了化療相關(guān)性血小板減少癥（Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT），血小板數(shù)量過(guò)低，可能造成止血困難。不及時(shí)處理可能有生命危險(xiǎn)。X先生從未聽(tīng)說(shuō)過(guò)CIT這種疾病，不知道它的危險(xiǎn)程度，也不了解其治療方案。在化療快要結(jié)束之時(shí)，卻發(fā)生這樣的事，躺在病床上的X先生陷入了深深地焦慮。

X先生的遭遇不是創(chuàng)作出來(lái)的故事，而是一個(gè)真實(shí)的典型案例[1]。CIT，是接受化療的腫瘤病人中常見(jiàn)的一類(lèi)化療引起的并發(fā)癥，然而很多患者對(duì)其不甚了解。關(guān)于CIT的歷史，可追溯到上個(gè)世紀(jì)初。

化療的由來(lái)

20世紀(jì)初，德國(guó)著名化學(xué)家保羅·埃利希（Paul Ehrlich, 1854–1915）在研究染色技術(shù)時(shí)想到，化學(xué)染料可以給特定的病原體染色，而不附著人體細(xì)胞。那么這些化學(xué)物質(zhì)是否也能用來(lái)做藥，殺死特定病原體，而不影響人類(lèi)細(xì)胞？這位諾獎(jiǎng)獲得者嘗試了成百上千種化合物，發(fā)現(xiàn)了可治療錐蟲(chóng)感染的“錐紅”和抗梅毒螺旋體的“606”，成為使用化學(xué)療法治療疾病的第一人。

取得了巨大的成就后，埃利希教授并未就此止步，他將矛頭對(duì)準(zhǔn)了“眾病之王”癌癥，并設(shè)計(jì)了多種方案尋找能夠抗癌的化學(xué)分子。然而，雖然他擁有龐大的化學(xué)品庫(kù)，但對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的努力卻無(wú)果而終。他發(fā)現(xiàn)，這些化學(xué)分子不僅會(huì)殺滅腫瘤細(xì)胞，還會(huì)牽連到正常細(xì)胞 [2]。

保羅·埃利希（Paul Ehrlich, 1854–1915）。有機(jī)化學(xué)家、免疫學(xué)家和藥物學(xué)家，1908年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者。圖片來(lái)源：www.nobelprize.org。

二戰(zhàn)中，芥子氣等劇毒化學(xué)品被用于制造化學(xué)武器，導(dǎo)致士兵和民眾的重大傷亡。受美軍委托，耶魯大學(xué)兩位藥理學(xué)家阿爾弗雷德·吉爾曼（Alfred Gilman）和路易斯·古德曼（Louis Goodman）對(duì)芥子氣的毒理效應(yīng)開(kāi)展研究。研究過(guò)程中他們想到，能否弱化這種毒氣，從而殺滅惡性細(xì)胞？

經(jīng)動(dòng)物研究驗(yàn)證效果后，1942年，他們開(kāi)展了一例人體試驗(yàn)，一位來(lái)自紐約的48歲的腫瘤患者，接受了多次芥子氣注射。令人驚奇的是，合理使用這種化學(xué)毒劑使得這名淋巴瘤患者的病情明顯好轉(zhuǎn) [3]。這一研究結(jié)果證實(shí)了埃利希教授的理念，開(kāi)拓了腫瘤化療這一巨大領(lǐng)域，并迅速擴(kuò)展到多種化合物、多種癌癥領(lǐng)域，直到今天，化療仍是對(duì)抗腫瘤最有效的手段之一。

然而，隨著化療的廣泛應(yīng)用，研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)了化療相關(guān)的一系列并發(fā)癥。究其原因，即埃利希教授發(fā)現(xiàn)的化學(xué)藥物對(duì)正常細(xì)胞的影響。由于這些并發(fā)癥的存在，患者的生活質(zhì)量受到較大影響，有些嚴(yán)重的并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致藥物減量或停用，進(jìn)而影響療效及預(yù)后。X先生接受化療后發(fā)生的CIT，就是這些并發(fā)癥中常見(jiàn)的一類(lèi)。

CIT，化療并發(fā)癥之一

人們很早就認(rèn)識(shí)到CIT的存在，1956年，《北美醫(yī)療機(jī)構(gòu)》（Medical Clinics of North America）期刊上刊登了一篇綜述，將氮芥類(lèi)藥物明確為可導(dǎo)致紫癜的藥物 [4]。此時(shí)距化療問(wèn)世僅10年，人們對(duì)于血小板減少的危害還未有共識(shí)。

1962年，著名統(tǒng)計(jì)學(xué)家，發(fā)明了曼特爾-豪斯?jié)蔂柦y(tǒng)計(jì)方法的內(nèi)森·曼特爾（Nathan Mantel, 1919-2002）在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）發(fā)表了一項(xiàng)工作，證明了腫瘤患者中血小板減少和出血風(fēng)險(xiǎn)之間的定量對(duì)應(yīng)關(guān)系，其中部分患者可發(fā)生致命的顱內(nèi)出血 [5]。這引起了臨床腫瘤醫(yī)生的廣泛關(guān)注，并積極采取輸血小板等措施應(yīng)對(duì)。

1978年，對(duì)于CIT患者，大多數(shù)癌癥中心的做法已是預(yù)防性地輸入血小板[6]。從1980年代開(kāi)始，科學(xué)家們對(duì)CIT開(kāi)展了大規(guī)模的數(shù)據(jù)分析。1978年，發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（Journal of the American Medical Association）的一項(xiàng)工作指出：在718例實(shí)體瘤患者中觀(guān)察到，有10.4%的病人至少經(jīng)歷過(guò)一次出血，而其中近半與化療藥物有關(guān)[7]。

現(xiàn)今，更大規(guī)模的流行病學(xué)證據(jù)顯示，這個(gè)發(fā)病率還是被低估了。2009年和2019年，利用醫(yī)保數(shù)據(jù)和電子病歷數(shù)據(jù)的兩項(xiàng)大規(guī)模臨床分析證實(shí)，接受化療的腫瘤患者中，CIT的發(fā)生率近10%。其中使用吉西他濱、鉑類(lèi)藥物的患者發(fā)病率更高[8].[9]。

CIT除了具有很高的發(fā)病率，還會(huì)造成嚴(yán)重后果。正常情況下，骨髓中的造血干細(xì)胞分化為巨核細(xì)胞，成熟后將有膜包裹的細(xì)胞質(zhì)碎片釋放入血管內(nèi)，成為血小板。血小板在骨髓中不斷產(chǎn)生，又在脾臟和肝臟中被清除，壽命平均為7～14天。

健康人的血液中有大量血小板（100×109/L -300×109/L），主要負(fù)責(zé)凝血、止血作用。不同類(lèi)型的化療藥物可以從干擾巨核細(xì)胞成熟、抑制血小板形成、促進(jìn)血小板清除等多個(gè)步驟影響血小板數(shù)量。無(wú)論通過(guò)何種機(jī)制，血小板數(shù)量降低都是臨床治療的大敵。

在腫瘤治療中，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L時(shí)，療程將被迫暫?；驕p量；血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L時(shí)，外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，將導(dǎo)致手術(shù)改期；血小板計(jì)數(shù)低于10×109/L時(shí)，自發(fā)出血概率增加，可能導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。除此之外，CIT的出現(xiàn)會(huì)讓患者感到焦慮及恐懼，加重心理負(fù)擔(dān)。CIT還導(dǎo)致患者不能參加臨床試驗(yàn)，因?yàn)楹芏嘣囼?yàn)對(duì)參加者的血小板數(shù)量有嚴(yán)格要求。

有研究表明，血小板減少是化療劑量降低甚至中斷的第二大原因[10]。在當(dāng)今化療藥物已經(jīng)日臻完善的前提下，如何防治CIT，進(jìn)一步提高療效及患者生活質(zhì)量，成為腫瘤領(lǐng)域重要的研究課題。

如何防治CIT

對(duì)于X先生，除了停藥，是否有較好的方法緩解CIT呢？相比于癌癥化療方案的嚴(yán)謹(jǐn)完備，CIT的臨床治療仍未成體系。以美國(guó)為例，目前沒(méi)有明確的、指導(dǎo)性的療法?，F(xiàn)有可用方案如下：

（1）血小板輸注。2017年版美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology)治療指南中提出建議：對(duì)于實(shí)體瘤或急性白血病患者，在血小板低于100×109/L時(shí)可采取預(yù)防性血小板輸注[11]。然而，血小板輸注可能引入捐獻(xiàn)者的血漿，導(dǎo)致溶血、輸血相關(guān)肺損傷、過(guò)敏反應(yīng)等不良事件。需要對(duì)輸血安全額外關(guān)注。

（2）重組白介素11（Recombinant human interleukin-11, rhIL-11）。在兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，重組白介素11可降低血小板輸注的需要。該藥物已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)[12]。然而，使用該藥物可能發(fā)生水腫、胸腔積液、心房心律失常等不良反應(yīng)，主要與液體潴留有關(guān)。

（3）重組血小板生成素（Recombinant human thrombopoietin, rhTPO）。血小板生成素從1958年開(kāi)始研究，發(fā)現(xiàn)其在肝臟、腎臟中產(chǎn)生，可結(jié)合于巨核細(xì)胞上的特異性受體，并顯著促進(jìn)巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板。1995年開(kāi)始進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并展現(xiàn)了強(qiáng)大的促血小板生成效果。

然而，2001年發(fā)表于《血液》（Blood）的一篇報(bào)道指出，某些受試者反而發(fā)生了更嚴(yán)重的血小板減少?；颊呖赡軐?duì)外源輸注的重組TPO產(chǎn)生了免疫反應(yīng)，對(duì)其產(chǎn)生了抗體。這些抗體還攻擊了患者自身的內(nèi)源性TPO，從而導(dǎo)致更為嚴(yán)重的血小板減少[13]。目前，重組白介素11和重組血小板生成素已被寫(xiě)入中國(guó)的專(zhuān)家診療共識(shí) [14]。中國(guó)的腫瘤科醫(yī)師在使用這些藥物時(shí)，需額外關(guān)注其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

（4）血小板生成素受體激動(dòng)劑。這類(lèi)藥物可以模擬TPO，作用于巨核細(xì)胞上的TPO受體，增加血小板數(shù)量。目前，三種血小板生成素受體激動(dòng)劑eltrombopag、romiplostim和avatrombopag已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療其他類(lèi)型的血小板減少癥。但其對(duì)于CIT的作用尚在臨床試驗(yàn)中。由于其作用機(jī)制，一般認(rèn)為這類(lèi)藥物只能幫助血小板維持，直到患者獲得自發(fā)緩解，可能無(wú)法實(shí)現(xiàn)治愈。但當(dāng)前學(xué)界對(duì)其寄予較大希望。

X先生聽(tīng)從醫(yī)生建議，暫停了化療進(jìn)程，接受了血小板輸注。很快他的血小板恢復(fù)到83×109/L。雖然還是低于健康參考值，但牙齦出血和皮膚瘀斑都得到了緩解。2個(gè)月后，他的血小板計(jì)數(shù)已經(jīng)恢復(fù)到正常水平，脫離了危險(xiǎn)。

化療是癌癥治療的偉大進(jìn)步，雖然免疫治療、靶向治療等新領(lǐng)域在飛速進(jìn)展，目前應(yīng)用最為廣泛的治療方式仍是化療。作為化療最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，CIT的臨床防治面臨著困境。一方面，患者的生命受到癌癥的持續(xù)威脅，需要用藥；另一方面，患者面臨藥物導(dǎo)致的更為急迫的出血風(fēng)險(xiǎn)。

隨著癌癥的基礎(chǔ)和臨床研究迅速發(fā)展，在治療患者疾病的同時(shí)，對(duì)維護(hù)患者的生活質(zhì)量也提出了更高的要求?；煹母弊饔眉敖o患者帶來(lái)的痛苦是有目共睹的，在臨床中應(yīng)做到對(duì)癥治療，適可而止。在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中，更應(yīng)不斷探索，理解化療引起的各類(lèi)并發(fā)癥的機(jī)理，最大程度地減緩這些副作用，增進(jìn)患者的福祉。

（作者楊云龍，系復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與遺傳醫(yī)學(xué)系研究員、副主任。疾病不斷地改變著每個(gè)人的人生軌跡。但除了醫(yī)生與醫(yī)學(xué)研究者，人們很少有機(jī)會(huì)了解各式各樣的疾病?！白R(shí)病尋源”專(zhuān)欄將以一文一病的形式，介紹對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)進(jìn)程，疾病的病因及其治療。跟隨醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，理解現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。）

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