?“首先應(yīng)該找到這個(gè)領(lǐng)域里面真正關(guān)鍵的問(wèn)題所在，然后針對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的難點(diǎn)和痛點(diǎn)持續(xù)深入地研究，形成自己的體系。而不應(yīng)該是淺嘗輒止，東一榔頭西一棒子地發(fā)表一些零碎的文章。我們應(yīng)該去做一些真正能夠造福社會(huì)、造福國(guó)家，真正能夠解決實(shí)際問(wèn)題的科研。”

如何提高三陰性乳腺癌患者生存率？基因突變會(huì)如何塑造大腦？如何實(shí)現(xiàn)高密度腦電信號(hào)成像功能？

近日，2022復(fù)旦大學(xué)管理學(xué)院科創(chuàng)周“科創(chuàng)先鋒論壇?未來(lái)力量”在上海舉行。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師、2022達(dá)摩院青橙獎(jiǎng)獲得者江一舟研究員，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院研究員、2021上?？萍记嗄?5人引領(lǐng)計(jì)劃（35U35） 獲獎(jiǎng)?wù)咧T穎，以及復(fù)旦大學(xué)光電研究院青年研究員、2022上?？萍记嗄?5人引領(lǐng)計(jì)劃(35U35)獲獎(jiǎng)?wù)咚味髅?，分享了各自在生命科學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

江一舟：三陰性乳腺癌復(fù)旦分型指導(dǎo)精準(zhǔn)治療新策略

江一舟。復(fù)旦管院供圖

“中國(guó)乳腺癌的發(fā)病現(xiàn)狀非常嚴(yán)峻?！苯恢壅f(shuō)。2021年，中國(guó)共有250萬(wàn)名乳腺癌患者，每年有12萬(wàn)人死于乳腺癌。

據(jù)江一舟介紹，根據(jù)乳腺癌的三個(gè)不同受體，ER、PR、HER-2，可以把乳腺癌分成腔面型乳腺癌、HER-2陽(yáng)性乳腺癌和三陰性乳腺癌三個(gè)不同類型。腔面型乳腺癌是ER、PR表達(dá)陽(yáng)性而HER-2表達(dá)陰性，對(duì)于內(nèi)分泌治療相對(duì)敏感，整體而言患者預(yù)后較好。HER-2陽(yáng)性乳腺癌則是HER-2受體陽(yáng)性，可以適用于抗HER-2的靶向治療，患者治愈的可能也較高。三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的三個(gè)受體均表達(dá)陰性，是惡性程度最高、治療效果最差的一類乳腺癌，被稱為“最毒乳腺癌”。雖然三陰性乳腺癌只占乳腺癌整體的10%-20%，但是因?yàn)榛颊呖偦鶖?shù)龐大，所以三陰性乳腺癌患者人數(shù)甚至相當(dāng)于所有白血病患者總數(shù)。

江一舟團(tuán)隊(duì)致力于改善三陰性乳腺癌患者的療效，提升患者的生存率，一個(gè)重要成果是提出了三陰性乳腺癌復(fù)旦分型。他們繪制了由465個(gè)三陰性乳腺癌組成的全球最大的多組學(xué)隊(duì)列圖譜，在此基礎(chǔ)上，把三陰性乳腺癌按照其不同分子特征歸納為四個(gè)不同亞型。這四個(gè)亞型分別對(duì)應(yīng)基底型、免疫型，間質(zhì)型和腔面雄激素受體型，其中基底型和腔面雄激素受體型的治療效果最不理想，是真正的難治亞型。

隨后，他們探索出由復(fù)旦分型指導(dǎo)的三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療新策略，即針對(duì)每一個(gè)亞型對(duì)應(yīng)的特異治療靶點(diǎn)，采取分型精準(zhǔn)治療手段。比如，治療基底型可以用PARP抑制劑類的DNA損傷藥物，治療免疫型可以嘗試免疫治療，治療腔面雄激素受體型則可以嘗試抗HER-2和CDK46抑制劑治療，而治療間質(zhì)型可以嘗試抗腫瘤干細(xì)胞和抗血管深層治療。

在臨床試驗(yàn)階段，他們納入了幾乎嘗試所有化療藥物、已經(jīng)無(wú)藥可用的“難治型”三陰性乳腺癌患者，其治療有效率從10%左右提升到29%?！耙簿褪钦f(shuō)，有將近20%的患者通過(guò)治療實(shí)現(xiàn)了腫瘤退縮或者是完全消失，延長(zhǎng)了生存期。其中療效最好是被劃定為免疫型、給予免疫治療的這一部分患者，治療有效率達(dá)到了52.6%?！苯恢壅f(shuō)。

據(jù)介紹，目前該策略已經(jīng)應(yīng)用于國(guó)內(nèi)10家醫(yī)療單位超過(guò)3000例三陰性乳腺癌分型檢測(cè)中。后續(xù)的一系列轉(zhuǎn)化工作也在進(jìn)行中，包括利用人工智能，聯(lián)合影像組學(xué)和數(shù)字病理，快速、動(dòng)態(tài)、準(zhǔn)確地實(shí)現(xiàn)復(fù)旦分型和治療靶點(diǎn)可視化等。

在提問(wèn)環(huán)節(jié)，江一舟表示，臨床醫(yī)生做研究要聚焦臨床難題，形成系列研究?！笆紫葢?yīng)該找到這個(gè)領(lǐng)域里面真正關(guān)鍵的問(wèn)題所在，然后針對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的難點(diǎn)和痛點(diǎn)持續(xù)深入地研究，形成自己的體系。而不應(yīng)該是淺嘗輒止，東一榔頭西一棒子地發(fā)表一些零碎的文章。我們應(yīng)該去做一些真正能夠造福社會(huì)、造福國(guó)家，真正能夠解決實(shí)際問(wèn)題的科研。”江一舟說(shuō)。

諸穎：尋找人腦特異性表達(dá)的基因

諸穎。復(fù)旦管院供圖

人和動(dòng)物的差別究竟是什么？諸穎想從控制行為的中樞——大腦，來(lái)探尋這個(gè)問(wèn)題的答案。諸穎認(rèn)為，研究這個(gè)問(wèn)題除了可以回答“我們是誰(shuí)，從哪里來(lái)，到哪里去”的哲學(xué)問(wèn)題，還可能有助于開(kāi)發(fā)新的人工智能算法，以及理解人類神經(jīng)精神類疾病高發(fā)的原因等。

基因突變會(huì)造成人腦特異性改變。諸穎團(tuán)隊(duì)比較了成年人、黑猩猩、恒河猴不同腦區(qū)的所有基因表達(dá)，找到了很多在物種間具有差異表達(dá)的基因，特別是發(fā)現(xiàn)了一種在除了人以外的人亞科動(dòng)物大腦皮層中都沒(méi)有的神經(jīng)元類型。“從遺傳概率來(lái)說(shuō)，這種細(xì)胞很可能是在人亞科動(dòng)物的祖先當(dāng)中消失了，然后在人當(dāng)中又出現(xiàn)了。這說(shuō)明從單個(gè)神經(jīng)元或者神經(jīng)元類型的水平上來(lái)說(shuō)，確實(shí)存在著物種間的差異，也就是說(shuō)在進(jìn)化過(guò)程中發(fā)生了優(yōu)化?！敝T穎解釋。

成年大腦的特征是在發(fā)育過(guò)程中緩慢形成的。人的壽命、發(fā)育的時(shí)間都比其他動(dòng)物要長(zhǎng)，這種延長(zhǎng)究竟有沒(méi)有意義？為探究這個(gè)問(wèn)題，諸穎團(tuán)隊(duì)匹配了人跟恒河猴大腦的發(fā)育過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，跟其他的器官相比，人腦在胚胎期、兒童時(shí)期的發(fā)育具有特異性的延長(zhǎng)。進(jìn)行進(jìn)一步的功能分析后，他們發(fā)現(xiàn)在胚胎期的延長(zhǎng)主要跟神經(jīng)元產(chǎn)生相關(guān)，這可能與大腦的擴(kuò)張有關(guān)。而在兒童期，它主要跟突觸發(fā)生和髓鞘化相關(guān)，這兩個(gè)過(guò)程都跟大腦可塑性相關(guān)，這說(shuō)明兒童期發(fā)育的延長(zhǎng)使得人類可能有了一個(gè)更長(zhǎng)的大腦可塑性的時(shí)間窗。

此外，諸穎團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，一些與腦疾病相關(guān)的基因也具有人類特異性的表達(dá)。同時(shí)她指出，還需要進(jìn)一步地研究這些基因，以探究是否存在可以解釋人類特別容易受到神經(jīng)精神類疾病的困擾的基因。

諸穎團(tuán)隊(duì)的另一個(gè)研究方向是希望通過(guò)計(jì)算模擬的方式，篩選疾病風(fēng)險(xiǎn)基因中的關(guān)鍵基因，以及預(yù)測(cè)每個(gè)疾病相關(guān)基因可能會(huì)導(dǎo)致什么表型。

“對(duì)于腦疾病來(lái)說(shuō)，大多數(shù)都是多基因復(fù)雜疾病，它有很多的基因發(fā)生了突變，每個(gè)基因都會(huì)有一些小的影響，這些小影響的疊加最終導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。比如自閉癥，目前找到的跟它相關(guān)的基因有幾百個(gè)，但這幾百個(gè)基因的突變不會(huì)同時(shí)發(fā)生在一個(gè)病人身上。哪個(gè)基因是關(guān)鍵的基因？對(duì)應(yīng)哪些特定的表型？這些目前都不清楚。”諸穎說(shuō)。

為此，諸穎團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于組學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)基因突變?cè)斐傻谋硇偷挠?jì)算模型。這個(gè)模型可以根據(jù)需要的表型來(lái)篩選關(guān)鍵的調(diào)控基因，便于尋找治療靶點(diǎn)。同時(shí)，它也可以預(yù)測(cè)某個(gè)基因會(huì)通過(guò)什么信號(hào)通路最終影響什么表型，可以為理解發(fā)病機(jī)制提供線索。

宋恩名：半導(dǎo)體CMOS的腦機(jī)接口柔性化實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的腦電成像功能

宋恩名。復(fù)旦管院供圖

上世紀(jì)九十年代，美國(guó)研發(fā)的猶他電極陣列在20多年臨床試驗(yàn)的過(guò)程中逐漸顯現(xiàn)出了兩個(gè)瓶頸：一是系統(tǒng)形態(tài)，其剛性結(jié)構(gòu)容易造成腦損耗；二是系統(tǒng)功能，因?yàn)槟X電信號(hào)非常微弱，這一器件并不具備放大信號(hào)的功能。而造成這個(gè)難點(diǎn)的主要原因是目前絕大多數(shù)的腦機(jī)接口仍然在沿用無(wú)源金屬電極，并沒(méi)有包含半導(dǎo)體的放大功能。宋恩名致力于破解這一難題。他們發(fā)現(xiàn)大規(guī)模的硅薄膜CMOS晶體管可實(shí)現(xiàn)高密度腦電信號(hào)成像功能，并在該方向上取得了一定的進(jìn)展。

在此次論壇上，宋恩名分享了他在柔性半導(dǎo)體的腦機(jī)接口技術(shù)上的研究成果。

首先是開(kāi)發(fā)了柔性高密度的皮層腦電—前放電極陣列。宋恩名團(tuán)隊(duì)具有的器件具備腦機(jī)接口的前端放大功能，并且可應(yīng)用于腦電信號(hào)的成像技術(shù)。具體來(lái)說(shuō)，他們成功制備了均勻分布在5×5毫米的柔性襯底上的504個(gè)硅納米薄膜晶體管，它的厚度可以做到30微米以下，信噪比平均在40分貝以上。把這一器件植入到患有癲癇的小白鼠腦內(nèi)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，兩年之后，器件和小白鼠本體都依然存活。

在此基礎(chǔ)上，宋恩名團(tuán)隊(duì)研發(fā)了全腦維度的大規(guī)模腦電電極陣列，其中包含32000個(gè)CMOS晶體管，以不同的密度分布在全腦尺寸的超柔性襯底上，其中深色高密度區(qū)域?qū)?yīng)于人腦的觸覺(jué)、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、味覺(jué)和嗅覺(jué)五個(gè)主要感知功能區(qū)域上。相比于同領(lǐng)域其他前沿代表性工作，不僅在腦電采集的面積上有所進(jìn)步，更使生物映射像素點(diǎn)的整體數(shù)量至少有了兩個(gè)數(shù)量級(jí)以上的躍升。

隨后，宋恩名團(tuán)隊(duì)又做了一系列功能的優(yōu)化去同步腦電信號(hào)放大與刺激一體化的腦電傳感功能?！耙?yàn)镃MOS主要用于傳感，而像腦疾病、抑郁癥、帕金森癥等是需要一定的電刺激或者反饋的。針對(duì)這一缺陷，我們?cè)诿總€(gè)CMOS旁邊定位生長(zhǎng)了重?fù)焦杓{米薄膜的陣列，最終可以同步向大腦皮層反饋電刺激的生理信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)腦疾病診斷+治療一體化的系統(tǒng)?！彼味髅f(shuō)。

此外，宋恩名團(tuán)隊(duì)還研發(fā)了熱生長(zhǎng)二氧化硅的納米封裝技術(shù)，用于提升體內(nèi)植入生物兼容性。對(duì)于所有的植入式電子器件而言，生物兼容性都是無(wú)法被回避的重要話題。但是目前大多數(shù)國(guó)際前沿的柔性電子系統(tǒng)在人體體內(nèi)只能存活幾個(gè)月、幾天，甚至幾小時(shí)，無(wú)法滿足應(yīng)用。針對(duì)這樣的局限性，宋恩名團(tuán)隊(duì)成功利用900納米厚的熱生長(zhǎng)二氧化硅，對(duì)396個(gè)腦皮層晶體管陣列進(jìn)行了有效封裝。這一套封裝技術(shù)已經(jīng)正式面向生物試驗(yàn)一年以上，同時(shí)通過(guò)體外的加速失效實(shí)驗(yàn)反推37攝氏度下的存活壽命，理論壽命約為60年，已經(jīng)可以涵蓋絕大多數(shù)腦疾病治療的周期。

這項(xiàng)工作的創(chuàng)新點(diǎn)在于提出了一個(gè)新型腦電信號(hào)綠色生物的應(yīng)用概念?！凹幢氵@個(gè)器件在人體體內(nèi)失效，依然可以自行降解，不需要再承擔(dān)開(kāi)顱二次手術(shù)所造成的風(fēng)險(xiǎn)和痛苦?！彼味髅f(shuō)。