江一舟。復(fù)旦管院供圖

“中國乳腺癌的發(fā)病現(xiàn)狀非常嚴峻?！苯恢壅f。2021年，中國共有250萬名乳腺癌患者，每年有12萬人死于乳腺癌。

據(jù)江一舟介紹，根據(jù)乳腺癌的三個不同受體，ER、PR、HER-2，可以把乳腺癌分成腔面型乳腺癌、HER-2陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌三個不同類型。腔面型乳腺癌是ER、PR表達陽性而HER-2表達陰性，對于內(nèi)分泌治療相對敏感，整體而言患者預(yù)后較好。HER-2陽性乳腺癌則是HER-2受體陽性，可以適用于抗HER-2的靶向治療，患者治愈的可能也較高。三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的三個受體均表達陰性，是惡性程度最高、治療效果最差的一類乳腺癌，被稱為“最毒乳腺癌”。雖然三陰性乳腺癌只占乳腺癌整體的10%-20%，但是因為患者總基數(shù)龐大，所以三陰性乳腺癌患者人數(shù)甚至相當(dāng)于所有白血病患者總數(shù)。

江一舟團隊致力于改善三陰性乳腺癌患者的療效，提升患者的生存率，一個重要成果是提出了三陰性乳腺癌復(fù)旦分型。他們繪制了由465個三陰性乳腺癌組成的全球最大的多組學(xué)隊列圖譜，在此基礎(chǔ)上，把三陰性乳腺癌按照其不同分子特征歸納為四個不同亞型。這四個亞型分別對應(yīng)基底型、免疫型，間質(zhì)型和腔面雄激素受體型，其中基底型和腔面雄激素受體型的治療效果最不理想，是真正的難治亞型。

隨后，他們探索出由復(fù)旦分型指導(dǎo)的三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療新策略，即針對每一個亞型對應(yīng)的特異治療靶點，采取分型精準(zhǔn)治療手段。比如，治療基底型可以用PARP抑制劑類的DNA損傷藥物，治療免疫型可以嘗試免疫治療，治療腔面雄激素受體型則可以嘗試抗HER-2和CDK46抑制劑治療，而治療間質(zhì)型可以嘗試抗腫瘤干細胞和抗血管深層治療。

在臨床試驗階段，他們納入了幾乎嘗試所有化療藥物、已經(jīng)無藥可用的“難治型”三陰性乳腺癌患者，其治療有效率從10%左右提升到29%。“也就是說，有將近20%的患者通過治療實現(xiàn)了腫瘤退縮或者是完全消失，延長了生存期。其中療效最好是被劃定為免疫型、給予免疫治療的這一部分患者，治療有效率達到了52.6%。”江一舟說。

據(jù)介紹，目前該策略已經(jīng)應(yīng)用于國內(nèi)10家醫(yī)療單位超過3000例三陰性乳腺癌分型檢測中。后續(xù)的一系列轉(zhuǎn)化工作也在進行中，包括利用人工智能，聯(lián)合影像組學(xué)和數(shù)字病理，快速、動態(tài)、準(zhǔn)確地實現(xiàn)復(fù)旦分型和治療靶點可視化等。

在提問環(huán)節(jié)，江一舟表示，臨床醫(yī)生做研究要聚焦臨床難題，形成系列研究?！笆紫葢?yīng)該找到這個領(lǐng)域里面真正關(guān)鍵的問題所在，然后針對這個領(lǐng)域的難點和痛點持續(xù)深入地研究，形成自己的體系。而不應(yīng)該是淺嘗輒止，東一榔頭西一棒子地發(fā)表一些零碎的文章。我們應(yīng)該去做一些真正能夠造福社會、造福國家，真正能夠解決實際問題的科研。”江一舟說。

諸穎：尋找人腦特異性表達的基因

諸穎。復(fù)旦管院供圖

人和動物的差別究竟是什么？諸穎想從控制行為的中樞——大腦，來探尋這個問題的答案。諸穎認為，研究這個問題除了可以回答“我們是誰，從哪里來，到哪里去”的哲學(xué)問題，還可能有助于開發(fā)新的人工智能算法，以及理解人類神經(jīng)精神類疾病高發(fā)的原因等。

基因突變會造成人腦特異性改變。諸穎團隊比較了成年人、黑猩猩、恒河猴不同腦區(qū)的所有基因表達，找到了很多在物種間具有差異表達的基因，特別是發(fā)現(xiàn)了一種在除了人以外的人亞科動物大腦皮層中都沒有的神經(jīng)元類型?！皬倪z傳概率來說，這種細胞很可能是在人亞科動物的祖先當(dāng)中消失了，然后在人當(dāng)中又出現(xiàn)了。這說明從單個神經(jīng)元或者神經(jīng)元類型的水平上來說，確實存在著物種間的差異，也就是說在進化過程中發(fā)生了優(yōu)化?！敝T穎解釋。

成年大腦的特征是在發(fā)育過程中緩慢形成的。人的壽命、發(fā)育的時間都比其他動物要長，這種延長究竟有沒有意義？為探究這個問題，諸穎團隊匹配了人跟恒河猴大腦的發(fā)育過程。研究發(fā)現(xiàn)，跟其他的器官相比，人腦在胚胎期、兒童時期的發(fā)育具有特異性的延長。進行進一步的功能分析后，他們發(fā)現(xiàn)在胚胎期的延長主要跟神經(jīng)元產(chǎn)生相關(guān)，這可能與大腦的擴張有關(guān)。而在兒童期，它主要跟突觸發(fā)生和髓鞘化相關(guān)，這兩個過程都跟大腦可塑性相關(guān)，這說明兒童期發(fā)育的延長使得人類可能有了一個更長的大腦可塑性的時間窗。

此外，諸穎團隊還發(fā)現(xiàn)，一些與腦疾病相關(guān)的基因也具有人類特異性的表達。同時她指出，還需要進一步地研究這些基因，以探究是否存在可以解釋人類特別容易受到神經(jīng)精神類疾病的困擾的基因。

諸穎團隊的另一個研究方向是希望通過計算模擬的方式，篩選疾病風(fēng)險基因中的關(guān)鍵基因，以及預(yù)測每個疾病相關(guān)基因可能會導(dǎo)致什么表型。

“對于腦疾病來說，大多數(shù)都是多基因復(fù)雜疾病，它有很多的基因發(fā)生了突變，每個基因都會有一些小的影響，這些小影響的疊加最終導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。比如自閉癥，目前找到的跟它相關(guān)的基因有幾百個，但這幾百個基因的突變不會同時發(fā)生在一個病人身上。哪個基因是關(guān)鍵的基因？對應(yīng)哪些特定的表型？這些目前都不清楚?！敝T穎說。

為此，諸穎團隊開發(fā)了一個基于組學(xué)數(shù)據(jù)來預(yù)測基因突變造成的表型的計算模型。這個模型可以根據(jù)需要的表型來篩選關(guān)鍵的調(diào)控基因，便于尋找治療靶點。同時，它也可以預(yù)測某個基因會通過什么信號通路最終影響什么表型，可以為理解發(fā)病機制提供線索。

宋恩名：半導(dǎo)體CMOS的腦機接口柔性化實現(xiàn)穩(wěn)定的腦電成像功能

宋恩名。復(fù)旦管院供圖

上世紀(jì)九十年代，美國研發(fā)的猶他電極陣列在20多年臨床試驗的過程中逐漸顯現(xiàn)出了兩個瓶頸：一是系統(tǒng)形態(tài)，其剛性結(jié)構(gòu)容易造成腦損耗；二是系統(tǒng)功能，因為腦電信號非常微弱，這一器件并不具備放大信號的功能。而造成這個難點的主要原因是目前絕大多數(shù)的腦機接口仍然在沿用無源金屬電極，并沒有包含半導(dǎo)體的放大功能。宋恩名致力于破解這一難題。他們發(fā)現(xiàn)大規(guī)模的硅薄膜CMOS晶體管可實現(xiàn)高密度腦電信號成像功能，并在該方向上取得了一定的進展。

在此次論壇上，宋恩名分享了他在柔性半導(dǎo)體的腦機接口技術(shù)上的研究成果。

首先是開發(fā)了柔性高密度的皮層腦電—前放電極陣列。宋恩名團隊具有的器件具備腦機接口的前端放大功能，并且可應(yīng)用于腦電信號的成像技術(shù)。具體來說，他們成功制備了均勻分布在5×5毫米的柔性襯底上的504個硅納米薄膜晶體管，它的厚度可以做到30微米以下，信噪比平均在40分貝以上。把這一器件植入到患有癲癇的小白鼠腦內(nèi)進行實時監(jiān)測，兩年之后，器件和小白鼠本體都依然存活。

在此基礎(chǔ)上，宋恩名團隊研發(fā)了全腦維度的大規(guī)模腦電電極陣列，其中包含32000個CMOS晶體管，以不同的密度分布在全腦尺寸的超柔性襯底上，其中深色高密度區(qū)域?qū)?yīng)于人腦的觸覺、視覺、聽覺、味覺和嗅覺五個主要感知功能區(qū)域上。相比于同領(lǐng)域其他前沿代表性工作，不僅在腦電采集的面積上有所進步，更使生物映射像素點的整體數(shù)量至少有了兩個數(shù)量級以上的躍升。

隨后，宋恩名團隊又做了一系列功能的優(yōu)化去同步腦電信號放大與刺激一體化的腦電傳感功能?！耙驗镃MOS主要用于傳感，而像腦疾病、抑郁癥、帕金森癥等是需要一定的電刺激或者反饋的。針對這一缺陷，我們在每個CMOS旁邊定位生長了重摻硅納米薄膜的陣列，最終可以同步向大腦皮層反饋電刺激的生理信號，從而實現(xiàn)腦疾病診斷+治療一體化的系統(tǒng)?！彼味髅f。

此外，宋恩名團隊還研發(fā)了熱生長二氧化硅的納米封裝技術(shù)，用于提升體內(nèi)植入生物兼容性。對于所有的植入式電子器件而言，生物兼容性都是無法被回避的重要話題。但是目前大多數(shù)國際前沿的柔性電子系統(tǒng)在人體體內(nèi)只能存活幾個月、幾天，甚至幾小時，無法滿足應(yīng)用。針對這樣的局限性，宋恩名團隊成功利用900納米厚的熱生長二氧化硅，對396個腦皮層晶體管陣列進行了有效封裝。這一套封裝技術(shù)已經(jīng)正式面向生物試驗一年以上，同時通過體外的加速失效實驗反推37攝氏度下的存活壽命，理論壽命約為60年，已經(jīng)可以涵蓋絕大多數(shù)腦疾病治療的周期。

這項工作的創(chuàng)新點在于提出了一個新型腦電信號綠色生物的應(yīng)用概念?！凹幢氵@個器件在人體體內(nèi)失效，依然可以自行降解，不需要再承擔(dān)開顱二次手術(shù)所造成的風(fēng)險和痛苦?！彼味髅f。