·1986年，免疫界泰斗Rosenberg及其團(tuán)隊(duì)在一位晚期黑色素瘤患者手術(shù)切下來(lái)的腫瘤組織里發(fā)現(xiàn)，除了大量的腫瘤細(xì)胞，還有一小部分淋巴細(xì)胞。

·每個(gè)人體內(nèi)都有著抗腫瘤免疫。當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的癌細(xì)胞后，就會(huì)發(fā)動(dòng)免疫大軍，深入到腫瘤組織內(nèi)部，與癌細(xì)胞廝殺，這些深入癌組織內(nèi)部的淋巴細(xì)胞，就是TIL。

59歲的吳霞芳，曾經(jīng)的卵巢癌晚期患者，是一個(gè)有趣的人。

且不說(shuō)多數(shù)人“談癌色變”，很多癌癥患者，本人也避諱跟別人談及自己的病，哪怕是分期早期的患者，這通常也是一個(gè)禁忌的話題，畢竟，這是一件糟心的事。

吳霞芳不同，她積極參加了一項(xiàng)探索性的臨床研究，她在試驗(yàn)中明顯獲益，經(jīng)PET-CT影像學(xué)對(duì)比，原先顯示已全身轉(zhuǎn)移的24處腫瘤影，如今只剩下一處。

這項(xiàng)研究是由上海市第十人民醫(yī)院（暨同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院，以下簡(jiǎn)稱十院）婦產(chǎn)科程忠平教授團(tuán)隊(duì)主持的，其運(yùn)用的核心治療技術(shù)，叫做——TIL細(xì)胞免疫療法。

8月4日下午，澎湃新聞?dòng)浾咴谑簨D產(chǎn)科見(jiàn)到特地從家里趕來(lái)的吳霞芳，并與程忠平醫(yī)生團(tuán)隊(duì)聊了聊，對(duì)TIL細(xì)胞免疫療法有了更多的了解。

吳霞芳近照。  

被醫(yī)生宣布“死刑”，她簽署“安樂(lè)死”

2019年5月，已在澳大利亞定居的吳霞芳，確診卵巢癌IV期。

“當(dāng)?shù)毓⑨t(yī)院的醫(yī)生還是想試試看手術(shù)，結(jié)果打開(kāi)腹腔一看，不止一個(gè)地方有腫瘤，已經(jīng)沒(méi)法手術(shù)了。”吳霞芳只能選擇先化療，但效果微弱，最麻煩的是，還發(fā)生了術(shù)后粘連，血清CA125（一種腫瘤標(biāo)志物，是卵巢癌重要的輔助診斷指標(biāo)）從術(shù)前的1800U/mL，飆升至5000U/mL以上，而臨床正常參考范圍是：血清<35U/mL。

繼續(xù)化療。但現(xiàn)實(shí)依然殘酷，2020年1月，吳霞芳的血清CA125從5000U/mL，再創(chuàng)新高至8300U/mL。“這可以說(shuō)是晚期中的晚期，醫(yī)生說(shuō)我最多只剩3個(gè)月左右的生命，這一刻，天塌下來(lái)了?！?/p>

今天的吳霞芳說(shuō)起這段經(jīng)歷，已不見(jiàn)傷心和絕望，身邊人反而很容易被她周身散發(fā)出的積極的能量感染，她快人快語(yǔ)，情緒飽滿，多次主動(dòng)說(shuō)：“沒(méi)什么不能問(wèn)的，我就想讓更多人知道我經(jīng)歷了什么，讓更多人知道TIL?！?/p>

再回到2020年，被醫(yī)生宣布“死刑”后，吳霞芳簽署了“安樂(lè)死”，如果這一天無(wú)可避免，那也要死得有尊嚴(yán)。同時(shí)，她仍在積極尋找治療方法?！拔蚁朐囋嚸庖咧委煛！眳窍挤紝?duì)澳洲私立醫(yī)院的一位醫(yī)生說(shuō)。

澳洲醫(yī)生給吳霞芳用上了PD-1抑制劑，一種腫瘤免疫治療的新藥。PD-1的全稱是程序性細(xì)胞死亡受體蛋白1（Programmed cell death protein 1），是一種位于T細(xì)胞表面、進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)受體，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面的PD-1受體與配體PD-L1相結(jié)合時(shí)，T細(xì)胞的免疫功能就會(huì)被關(guān)閉，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無(wú)法被殺死。目前對(duì)這一免疫過(guò)程進(jìn)行抑制的藥物有兩類，一類是抗PD-1抗體，另一類是抗PD-L1抗體，通過(guò)抑制PD-1和PD-L1的結(jié)合，從而激活T細(xì)胞的功能，使其殺死腫瘤細(xì)胞。這類藥物并不能直接殺傷癌細(xì)胞，而是激活針對(duì)癌細(xì)胞的免疫系統(tǒng)，讓大量活躍的免疫細(xì)胞成為真正的抗癌武器，殺死癌細(xì)胞。

實(shí)踐證明——有效果：吳霞芳的血清CA125從8300U/mL這個(gè)高點(diǎn)，慢慢回落，5000U/mL，2000U/mL，最后止步于850U/mL。

也許是前沿醫(yī)學(xué)的親身體驗(yàn)讓吳霞芳重拾了信心，也恰在那時(shí)，病友群里一條臨床試驗(yàn)招募的信息，讓她知道更加先進(jìn)的TIL細(xì)胞免疫療法已經(jīng)在國(guó)內(nèi)開(kāi)展，此后兩三個(gè)月的輾轉(zhuǎn)中，從澳洲回到中國(guó)，從北京尋到上海，鎖定十院程忠平教授團(tuán)隊(duì)，把自己交給他們。

“當(dāng)時(shí)，我的心里很孤獨(dú)，但程醫(yī)生的一句話，讓我做出決定，他說(shuō)：很難治，我也不是神醫(yī)，我不能保證，我們一點(diǎn)一點(diǎn)來(lái)，一起努力?！边@幾句話，今天的吳霞芳重復(fù)了好幾遍。

2021年7月9日 吳霞芳回國(guó)后接受治療前進(jìn)行PET-CT全身評(píng)估，轉(zhuǎn)移灶遍布全身，包括腋窩淋巴結(jié)、鎖骨淋巴結(jié)、子宮、雙側(cè)附件、腹膜、盆腔、腹股溝淋巴結(jié)等。圖片上黑色分布區(qū)域?yàn)槟[瘤病灶。

來(lái)自腫瘤組織的殺敵利器

TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。

1986年，免疫界泰斗Rosenberg及其團(tuán)隊(duì)在一位晚期黑色素瘤患者手術(shù)切下來(lái)的腫瘤組織里發(fā)現(xiàn)，除了大量的腫瘤細(xì)胞，還有一小部分淋巴細(xì)胞。

可以這樣說(shuō)，每個(gè)人體內(nèi)都有著抗腫瘤免疫。當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的癌細(xì)胞后，就會(huì)發(fā)動(dòng)免疫大軍，深入到腫瘤組織內(nèi)部，與癌細(xì)胞廝殺，這些深入癌組織內(nèi)部的淋巴細(xì)胞，就是TIL。

“能夠深入到敵軍內(nèi)部，還能夠存活下來(lái)的免疫細(xì)胞，無(wú)疑是生命力最強(qiáng)的，被認(rèn)為可以激發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)。而且由于這些免疫細(xì)胞來(lái)源于患者的腫瘤組織，對(duì)比其他血液來(lái)源的免疫細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力更強(qiáng)?！背讨移礁嬖V澎湃新聞。

道理是這個(gè)道理，但是，這部分活下來(lái)的TIL畢竟數(shù)量有限，難成氣候，否則腫瘤組織也不會(huì)繼續(xù)張狂，加上腫瘤組織內(nèi)部微環(huán)境的復(fù)雜，這些TIL淋巴細(xì)胞的作用受到極大抑制，導(dǎo)致抗腫瘤免疫作用非常微弱。

怎么辦？研究人員把這部分寶貴的細(xì)胞提取出來(lái)，在體外進(jìn)行大量的擴(kuò)增，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。這個(gè)擴(kuò)增是數(shù)以百億級(jí)甚至千億級(jí)的TIL一下子成了“集團(tuán)軍”，給癌細(xì)胞以暴擊。

“腫瘤免疫治療是劃時(shí)代的進(jìn)步。”程忠平這樣評(píng)價(jià)，“傳統(tǒng)的手術(shù)切除、放化療，醫(yī)師和科學(xué)家都是聚焦腫瘤本身，而免疫治療則不同，無(wú)論是PD-1、PD-L1，還是后來(lái)的NK（自然殺傷細(xì)胞）、CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法），不是直接靶向腫瘤細(xì)胞，而是靶向患者自身的免疫細(xì)胞，把免疫系統(tǒng)激活、變強(qiáng)、武裝起來(lái)，用自己的細(xì)胞去殺死腫瘤細(xì)胞。”

但要做好這件事并不容易，程忠平表示，“TIL療法的成功需要極其嚴(yán)格的全程管理，首先要在經(jīng)驗(yàn)豐富的微創(chuàng)醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)協(xié)助下，完成腫瘤組織采集，在潔凈實(shí)驗(yàn)室從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，在體外培養(yǎng)和大量擴(kuò)增后，然后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，才能完成整個(gè)復(fù)雜的的治療過(guò)程?！?/p>

其中，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出了岔子，都可能導(dǎo)致前功盡棄。在晚期腫瘤患者體內(nèi)取得腫瘤組織也是一件非常困難的事，每一次都是冒著患者生命危險(xiǎn)。 “取個(gè)標(biāo)本就要花幾個(gè)小時(shí)，有時(shí)搞不好，組織壞了、細(xì)胞死了，組織少一點(diǎn)不行，污染了不行，溫度高一點(diǎn)不行，接觸到空氣中什么物質(zhì)了也不行，否則很可能最后質(zhì)控過(guò)不了，非常困難。”程忠平說(shuō)。

TIL細(xì)胞療法的流程示意圖。

需更多成功案例檢驗(yàn)臨床結(jié)局

吳霞芳是幸運(yùn)的。

2021年7月，吳霞芳進(jìn)行第一次手術(shù)取樣。兩個(gè)月后，擴(kuò)增后的TILs回輸?shù)剿w內(nèi)。回輸當(dāng)晚，吳霞芳發(fā)燒，第二天，燒退，“整個(gè)人煥然一新，感覺(jué)從來(lái)沒(méi)有這么舒服過(guò)?！眳窍挤颊f(shuō)。

健康的人很難體會(huì)癌癥晚期的痛苦，吳霞芳舉了一個(gè)例子，“我最嚴(yán)重的時(shí)候，喝一口水，要20分鐘才能喝第二口，因?yàn)槲业奈敢呀?jīng)被腫瘤細(xì)胞和腹水包裹住，動(dòng)都不能動(dòng)。”

而今，吳霞芳已連續(xù)5個(gè)月CA125低于18U/mL。2022年3月，吳霞芳進(jìn)行第二次手術(shù)取樣，希望能用上第二代TIL技術(shù)，讓病情得到進(jìn)一步控制。

程忠平向澎湃新聞?dòng)浾呓榻B第二代TIL——修飾性T細(xì)胞，“新一代TIL是一種轉(zhuǎn)基因TIL，通過(guò)電轉(zhuǎn)表達(dá)一個(gè)感興趣的基因，或者通過(guò)CRISPR或TALEN等技術(shù)敲除（KO）特定基因。目的就是讓TILs更精準(zhǔn)、更強(qiáng)大。”

據(jù)程忠平介紹，全球第一例膜結(jié)合型細(xì)胞因子TIL回輸案例，就是在十院他的團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的，目前已完成入組7例，3例已完成回輸。

哪類患者有效？程忠平坦言這是他目前的痛點(diǎn)，也是TIL細(xì)胞免疫療法目前最大的瓶頸?！暗谝?，病人個(gè)體差異太大了，我們無(wú)法預(yù)知她有效或者無(wú)效，當(dāng)然這也是所有癌癥治療共同面臨的挑戰(zhàn)；第二，回輸TIL之后，目前的檢測(cè)與監(jiān)控技術(shù)，還無(wú)法完全跟蹤它們?！?/p>

程忠平很感謝像吳霞芳這樣愿意參與試驗(yàn)的患者，每一位患者對(duì)團(tuán)隊(duì)都尤其珍貴。在國(guó)外，早期患者也可以自愿加入試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)臨床研究起步晚，入組接受臨床試驗(yàn)的往往都是晚期奄奄一息的晚期，甚至是腫瘤終末期患者，推動(dòng)試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)程異常艱辛，“每前進(jìn)一步，都是信仰，都是對(duì)生命的敬畏”。程忠平自我安慰，“換一種思考方式，我們現(xiàn)在如果把晚期患者那么難啃的’骨頭’都能啃下來(lái)，將來(lái)面對(duì)相對(duì)早期的患者，不是小菜一碟了嗎？”

據(jù)悉，從全球來(lái)看，首位接受TIL療法的幸存者，已健康生活了10多年。目前，TIL細(xì)胞免疫療法暫未上市，但在全球范圍內(nèi)已經(jīng)開(kāi)展了多項(xiàng)針對(duì)各類實(shí)體腫瘤，包括：非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、骨肉瘤、宮頸癌，卵巢癌等臨床試驗(yàn)。

目前來(lái)看，TIL療法處于臨床探索性研究階段，還不能肯定臨床結(jié)局。成功的案例提示該技術(shù)可能為晚期癌患者帶來(lái)新生希望，也鼓勵(lì)臨床醫(yī)師和患者繼續(xù)探索。TIL療法涉及臨床手術(shù)、生產(chǎn)制造、運(yùn)輸?shù)榷鄠€(gè)方面，各個(gè)流程的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化難度極大，需要建章立制，真正掌握核心技術(shù)的團(tuán)隊(duì)不多。

但不管怎樣，吳霞芳是幸運(yùn)的，她不再是晚期卵巢癌患者。