·AD在明確診斷之前，存在長達十余年的記憶等認知域減退的隱匿期，其中，Aβ是該過程最早發(fā)生改變的病理性蛋白，這也是AD領域早防早控的主要靶點階段。

·自1998年Lambert等發(fā)現(xiàn)Aβ可溶性寡聚物的自發(fā)形成以來，Aβ寡聚物的毒性研究就成為AD領域的重要方向。但究竟是何種Aβ寡聚形態(tài)導致認知能力下降仍不明確。

近日，《科學》雜志（Science） 發(fā)布一篇歷時6個月的調(diào)查報告【1】，直指一項與阿爾茲海默病（AD）發(fā)病機制有關的奠基性工作涉嫌學術不端。

這篇 2006年發(fā)表在《自然》雜志（Nature）上的論文【2】，被認為是對阿爾茲海默病發(fā)病機制探索的開創(chuàng)性研究，至今已經(jīng)被引用約 2300 次。

消息一出，輿論嘩然。不少媒體評論其——“無異于是帶偏了16年來對阿爾茲海默病的諸多研究。”

事情真是這樣嗎？澎湃科技連線復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰教授，郁金泰常年聚焦阿爾茨海默病預防診治的臨床和基礎研究，建立中國人阿爾茨海默病生物標記和生活方式研究（CABLE）隊列，牽頭聯(lián)合多國權威專家制定首個阿爾茨海默病循證預防指南，下面是他對這起學術圈公共輿論事件的解讀。

澎湃科技：很多媒體都冠以“重磅”，“16年研究被顛覆”等關鍵詞，真的這么嚴重嗎？公眾可能并不能領會其意義。

郁金泰：近日，《自然》雜志發(fā)表的這項研究（可簡稱Aβ * 56研究）被質(zhì)疑存在科學不端行為，很多媒體針對該事件的報道存在很大偏倚。像提到的“重磅”、“開創(chuàng)性研究”等詞有些過分強調(diào)這篇文章的影響力。很多人可能認為關于阿爾茨海默?。ˋD）多年以來一個重要的致病假說被徹底推翻，但實際上并不是這樣。

而且，近日多位AD領域資深專家也在Alzforum網(wǎng)站針對該報道發(fā)表了客觀評論【3】，大多數(shù)人認為，即使該文作者操控圖片的行為等得到證實，對Aβ可溶性聚集體（又名低聚物）研究的影響要比給該領域帶來聲譽不佳的影響要小得多。換言之，如果沒有Aβ * 56這項研究的結(jié)果，這個領域的發(fā)展也不會有太大改變。

AD是一種以認知障礙及精神行為異常為主要表現(xiàn)，隱匿起病的神經(jīng)退行性疾病。淀粉樣變性是其最關鍵的病理之一。1984年，Glenner 等人從AD患者腦內(nèi)病理斑塊中提取出了β淀粉樣蛋白（Aβ）；1991年，另一學者從遺傳性早發(fā)性AD家系中檢測到了β淀粉樣前體蛋白（APP）基因的突變；1992年，John Hardy等于在《科學》雜志提出了AD發(fā)病的淀粉樣蛋白級聯(lián)瀑布假說，這些結(jié)果都表明Aβ和AD患者腦內(nèi)的淀粉樣斑塊形成有著關鍵的聯(lián)系。AD領域研究者也開始關注Aβ在AD中的作用。而且，AD在明確診斷之前，存在長達十余年的記憶等認知域減退的隱匿期，其中，Aβ是該過程最早發(fā)生改變的病理性蛋白，這也是AD領域早防早控的主要靶點階段。 Aβ可以作為單體（單個肽單元）、二聚體、三聚體、寡聚物、原纖和淀粉樣蛋白斑塊等多種形式存在。自1998年Lambert等發(fā)現(xiàn)Aβ可溶性寡聚物的自發(fā)形成以來，Aβ寡聚物的毒性研究就成為AD領域的重要方向。但究竟是何種Aβ寡聚形態(tài)導致認知能力下降仍不明確。

也正是在這個大背景下，Sylvain Lesné與Karen H. Ashe等人著眼于找出在AD臨床前階段與認知減退時間點發(fā)生同步改變的一種特定Aβ可溶性寡聚物，從而為AD治療干預靶點提供新的證據(jù)。但是很遺憾，論文中提出的這種關鍵分子蛋白印跡圖片被質(zhì)疑存在問題。但是該工作只是眾多論文中的一項，對Aβ * 56的質(zhì)疑并不會影響支持可溶性寡聚物在AD中作用的證據(jù)。

Aβ * 56研究的通訊作者Karen Hsiao Ashe也對相關內(nèi)容做出回應：既往來自多個實驗室的遺傳學和小鼠模型藥物開發(fā)人員得出一致結(jié)論，Aβ是一個非常合理的靶標。Aβ有兩種一般形式，1型的一種特殊形式（她的研究中即Aβ * 56）會損害小鼠的記憶功能，Aβ 2型是在淀粉樣蛋白斑塊中發(fā)現(xiàn)的。藥物開發(fā)商一直瞄準但未成功的主要針對后一種形式。目前還沒有針對1型Aβ的臨床試驗。但是Ashe實驗室成員可以定期和可重復檢測相關鼠模型中Aβ * 56。她本人也提到其團隊目前工作的一個主要重點是確定1型寡聚物的二級和四級生物物理結(jié)構(gòu)，有助于解釋目前靶向2型Aβ療法無效的原因；另一個重點是開發(fā)針對1型寡聚物的單克隆抗體，或可為新的Aβ療法鋪平道路。因此，綜上，Aβ*56只是Aβ寡聚物的一種，國際及國內(nèi)重復性研究并未深入，對AD機制及藥物開發(fā)等領域影響不大。

除Lesné團隊外，既往多位研究人員發(fā)現(xiàn) Aβ二聚體、三聚體、環(huán)形前原纖維和胞內(nèi)Aβ寡聚物等存在神經(jīng)毒性。針對Aβ寡聚物的研究，目前可以肯定不同形態(tài)的可溶性 Aβ寡聚物被證明與AD的發(fā)病高度相關，也是AD的關鍵致病機制之一。

而且，Aβ * 56研究其他合作者也做出陳述（Jürgen G?tz），其既往研究也表明低聚物和原纖維Aβ都會損害P301L Tau轉(zhuǎn)基因小鼠的線粒體功能（Eckert等人，2008）。他們的研究重點也不是專門針對Aβ*56。不能因為一個的問題，否定寡聚體的研究價值。Lars Lannfelt也提出，來自許多實驗室的各種研究表明，Aβ毒性最強的形式不是斑塊中發(fā)現(xiàn)的原纖維，而是稱為Aβ低聚物和原纖維的可溶性低分子量物質(zhì)，Aβ低聚物是有價值的藥物靶標。 

2022年7月14日《自然》雜志編者注：《自然》的編輯已經(jīng)注意到對本文中一些數(shù)據(jù)的擔憂?！蹲匀弧氛谡{(diào)查這些擔憂，并將盡快做出進一步的編輯回應。 同時，建議讀者在使用其中報告的結(jié)果時要謹慎。

總之，這件事情算不上是科學上的挫折，不認為Aβ*56對低聚物毒性領域有長期影響。在此期間，還有很多其他實驗室致力于低聚物的研究，每種類型的低聚物具有不同的大小，形態(tài)和名稱。文章所暗示的含義有些被夸大。Aβ * 56研究對該領域方向的影響要遠小于大家所認為的。

澎湃科技：對你的相關研究會有影響嗎？

郁金泰：我們團隊既往研究是多元化的，在AD的精準化早防、早診、早治方面做了大量工作：涵蓋臨床前期可調(diào)控風險因素及生物學標志物的探索，制定 AD 循證預防國際方案，確定AD早期生物學標志物改變軌跡，完善 AD 的 ATN 研究診斷框架［病理性淀粉樣斑塊（A）、纏結(jié)（T）和神經(jīng)變性（N）結(jié)合］，揭示外周免疫性發(fā)病機制等。

而該項研究主要涉及與AD臨床前期記憶減退同步的可溶性寡聚物的內(nèi)容，目前我們所做的工作，與該研究結(jié)果不存在交集，并未受到任何影響。

澎湃科技：目前AD研究領域的難點集中在哪些方面？

郁金泰：如果將AD研究領域分為防、診、治三大方面，這三個層次在過去的十幾年均已取得實質(zhì)性研究進展，但依然有很多深層次問題需要解決。

對于防，近幾年涌現(xiàn)出多項質(zhì)量高的大型流行病學研究隊列，不斷更新散發(fā)性AD早期個體化防控策略的制定，雖然相關研究提出了很多新的可調(diào)控因素，但這一過程中潛在混雜仍然是不容忽視的問題點。而且，多數(shù)研究以AD發(fā)病為結(jié)局，其實在AD癥狀前期及臨床前期我們體內(nèi)正在發(fā)生神經(jīng)生物學及腦結(jié)構(gòu)等改變，因此，超早期預防目前成為研究的新切入點，制定該靶階段的有效防控措施尤為重要，這也是我們團隊正在做的事情。

對于診，目前臨床上AD的診斷主要依靠病史、腦影像學和神經(jīng)心理檢測，診斷的靈敏度和特異性均不高，尤其是對處于早期階段的患者診斷困難。AD的確診需依靠腦活檢，但實際操作非常困難。找到價格便宜、非侵入性的AD早期診斷性標志物也是多數(shù)科研人在做的事情，這些成果的提出對于早期診斷和病程監(jiān)測都將具有較好的應用前景。

對于治，目前臨床上AD的治療主要是緩解癥狀，包括認知及非認知方面的治療，仍然缺乏針對病因的治療方法。目前普遍認為Aβ的清除治療是有前景的策略，但相關療效仍然存在爭議，因此，仍然需要更多分子領域的機制性探索來彌補當前空白。

澎湃科技：作為研究型的臨床醫(yī)生，你的關注點放在哪里？目前已經(jīng)取得的積極進展。

郁金泰：我們關注的焦點建立高質(zhì)量的隊列和生物樣本庫，圍繞阿爾茨海默病的精準防診治開展具有臨床轉(zhuǎn)化前景的臨床研究工作。目前，我們團隊在該領域也取得了一定的成績：1. 在 AD 危險因素和預防方面：發(fā)現(xiàn)多個國人 AD 新易感基因；確立睡眠時間、輕微抑郁癥狀、不同血壓特征等 AD 新可調(diào)控危險因素；牽頭制定 AD 循證預防國際方案；2. 在 AD 生物標記物和診斷方面：確立 AD早期新型生物標志物；完善 AD 的早期診斷框架，建立了基于影像及血液新指標的診斷新方案；3. 在 AD 免疫機制和治療靶點方面：揭示外周免疫通過影響AD核心病理參與 AD 發(fā)??；發(fā)現(xiàn)了關鍵基因通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞功能參與 AD 發(fā)生，并證實靶向干預其可顯著改善 AD 轉(zhuǎn)基因小鼠的認知及病理；并且運用多組學策略也提出了AD治療新靶點。

澎湃科技：看到你今年4月發(fā)表在《自然》雜志子刊上的一項超過37萬人參與、歷時9年的前瞻性隊列研究【4】，像這樣周期較長的研究目前進行中的還有哪些？公眾什么時候可以看到相關結(jié)果？

郁金泰：我們目前正在試圖從社會學、生活方式、飲食、伴發(fā)共病等暴露組學水平全面的尋找阿爾茨海默病新的可調(diào)控危險因素，探討相關危險因素的單獨效應及聯(lián)合效應，并且計算所有可調(diào)控危險因素的歸因風險比，應用孟德爾隨機化手段判斷相關危險因素與阿爾茨海默病發(fā)病的因果關系，通過機器學習構(gòu)建阿爾茨海默病的風險預警模型，從而為阿爾茨海默病的早期預防和預警提供更好的數(shù)據(jù)支持，提高阿爾茨海默病的防控能力。目前初稿在整理過程中，估計下半年會陸續(xù)有相關結(jié)果的發(fā)表。

參考資料：

1. https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

2. https://www.nature.com/articles/nature04533

3. https://www.alzforum.org/news/community-news/sylvain-lesne-who-found-av56-accused-image-manipulation

4. https://www.nature.com/articles/s41398-022-01923-z