技術(shù)商業(yè)化亮點(diǎn)·GreenLight Biosciences

核心技術(shù)價(jià)值

GreenLight Biosciences 打通由靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到規(guī)?；a(chǎn)的全平臺(tái)通路，尤其是在 RNA 生物農(nóng)藥原料生產(chǎn)環(huán)節(jié)達(dá)成規(guī)模化生產(chǎn)的核心能力，將 dsRNA 的生產(chǎn)成本控制在 1 美元/g，并且能夠保證生產(chǎn) dsRNA 的技術(shù)級(jí)活性成分。

產(chǎn)業(yè)痛點(diǎn)錨定

化學(xué)農(nóng)藥在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)因其連續(xù)、頻繁使用，抗藥性發(fā)生日趨嚴(yán)重，面臨著病害防效下降、農(nóng)藥殘留超標(biāo)以及食品安全存在隱患等重大問(wèn)題，而 RNA 生物農(nóng)藥則為打破這種局面提供更為高效的新策略。

化學(xué)農(nóng)藥向生物農(nóng)藥轉(zhuǎn)變的過(guò)程中，缺乏精準(zhǔn)有效、低成本、多適應(yīng)癥的生物農(nóng)藥來(lái)源，而 RNA 生物農(nóng)藥靶標(biāo)特異性強(qiáng)，作用機(jī)制清晰，對(duì)非靶標(biāo)生物綠色安全無(wú)殘留，且開發(fā)成本低的突出優(yōu)勢(shì)使其成為現(xiàn)下備受關(guān)注的新型綠色農(nóng)藥產(chǎn)品。

應(yīng)用場(chǎng)景選擇

GreenLight Biosciences 的 RNA 生物農(nóng)藥產(chǎn)品靶向灰霉病菌、鐮刀菌、兩斑葉螨、鱗翅目等病蟲害生物，靶向?qū)ο蠖嘣?，集中開拓影響廣泛、損害嚴(yán)重、市場(chǎng)空間廣闊的植物動(dòng)物保護(hù)應(yīng)用場(chǎng)景。

市場(chǎng)探索進(jìn)程

走多元化的市場(chǎng)推進(jìn)路線，關(guān)注大企業(yè)合作，借力合作伙伴共同推廣。與拜耳、三星生物、Germains Seed Technology 等在農(nóng)化、種子等領(lǐng)域領(lǐng)先的上下游企業(yè)共同推進(jìn)市場(chǎng)布局。

產(chǎn)品商業(yè)化具備清晰的階段層次邏輯，產(chǎn)品迭代創(chuàng)新立足市場(chǎng)需求、政策趨勢(shì)、技術(shù)儲(chǔ)備等因素有條不紊地推進(jìn)。

國(guó)內(nèi)借鑒意義

1） 政策監(jiān)管角度，企業(yè)應(yīng)與政府構(gòu)建起有效的聯(lián)絡(luò)，積極引導(dǎo)政府在監(jiān)管實(shí)施上的放開或簡(jiǎn)化。

2）成本控制角度，基于農(nóng)化行業(yè)的成本敏感性，精細(xì)化管理是行業(yè)企業(yè)不可忽視的管理運(yùn)作模式。

3）技術(shù)商業(yè)布局角度，充分發(fā)揮底層技術(shù)共性優(yōu)勢(shì)，走多技術(shù)并聯(lián)研發(fā)路線，實(shí)現(xiàn)收益最大化。

4）產(chǎn)業(yè)整體角度，國(guó)外農(nóng)化企業(yè)積極參與賽道布局，國(guó)內(nèi)布局企業(yè)則尚在少數(shù)。在農(nóng)業(yè)動(dòng)植物保護(hù)綠色化、精準(zhǔn)化的趨勢(shì)下，國(guó)內(nèi)農(nóng)化企業(yè)面臨技術(shù)與商業(yè)層面的轉(zhuǎn)型升級(jí)。

由于 RNA 生物農(nóng)藥具有精準(zhǔn)、高效、綠色無(wú)污染等優(yōu)勢(shì)，受到了植物保護(hù)領(lǐng)域的重視，將其稱為“農(nóng)藥史上的第三次革命”。隨著拜耳公司表達(dá)昆蟲 dsRNA 的抗蟲玉米 MON87411 獲得了多個(gè)國(guó)家的安全證書，引起了各大傳統(tǒng)農(nóng)化公司投入大量人物力進(jìn)行開發(fā)與布局，此外還吸引了資本市場(chǎng)的注意，涌現(xiàn)出一批基于 RNAi 技術(shù)進(jìn)行病蟲害防控的新興公司，加速 RNA 生物農(nóng)藥的產(chǎn)業(yè)化步伐，其中 GreenLight Bioscience 針對(duì) RNA 生物農(nóng)藥在研發(fā)生產(chǎn)中的快速布局，搭建其領(lǐng)先行業(yè)的 RNA 生產(chǎn)平臺(tái)，成為 RNA 生物農(nóng)藥賽道上備受關(guān)注的創(chuàng)新企業(yè)代表。

圖源：GreenLight Biosciences官網(wǎng)

近日，GreenLight Biosciences、RiNova、CSO Italy 和 UNAPera 簽署了一項(xiàng)協(xié)議，致力于為意大利農(nóng)場(chǎng)開發(fā)基于RNA的農(nóng)業(yè)害蟲解決方案并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。該協(xié)議旨在就 GreenLight Biosciences 的低至無(wú)殘留 RNA 技術(shù)解決方案開展專利合作，該解決方案旨在控制真菌、病毒和侵害農(nóng)作物的昆蟲，以符合歐盟“Farm to Fork” 的戰(zhàn)略，即到 2030 年將傳統(tǒng)農(nóng)藥的使用量減少 50%。

本期內(nèi)容知耕對(duì) GreenLight Biosciences 研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)中值得被關(guān)注與借鑒的經(jīng)驗(yàn)，以及公司在 RNA 生物農(nóng)藥板塊的商業(yè)化探索進(jìn)行分享。

GreenLight Biosciences 差異化的 RNA 制造平臺(tái)

圖源：GreenLight Biosciences官網(wǎng)

■ 如何實(shí)現(xiàn) RNA 生產(chǎn)的低成本、高質(zhì)量？

與 GreenLight Biosciences 的 RNA 生產(chǎn)相比，其他替代性的 RNA 生產(chǎn)方法通常存在開發(fā)速度緩慢且成本更高的不足：

1) 基于細(xì)胞發(fā)酵的 RNA 生產(chǎn)沒(méi)有達(dá)到人類健康用途所需的質(zhì)量或無(wú)法滿足農(nóng)業(yè)中廣泛應(yīng)用的對(duì)成本考量。

2) 傳統(tǒng)的無(wú)細(xì)胞過(guò)程，例如體外轉(zhuǎn)錄 (IVT)，對(duì)于農(nóng)業(yè)應(yīng)用來(lái)說(shuō)成本過(guò)高，并且需要復(fù)雜的專業(yè)輸入鏈條。

而GreenLight Biosciences 能夠克服大規(guī)模制造挑戰(zhàn)的兩大關(guān)鍵因素在于：

1) 專有的無(wú)細(xì)胞生產(chǎn)方式，能夠以低于 1 美元/克的價(jià)格交付生產(chǎn)技術(shù)級(jí)的活性成分 (TGAI) RNA

2) 可擴(kuò)展且靈活的生產(chǎn)架構(gòu)，可適應(yīng)多種應(yīng)用的生產(chǎn)制造

■ 如何擴(kuò)大 RNA 生產(chǎn)？

圖源：GreenLight Biosciences官網(wǎng)

1）無(wú)細(xì)胞 RNA 生產(chǎn)過(guò)程

該過(guò)程使用無(wú)害的大腸桿菌菌株來(lái)制造無(wú)細(xì)胞反應(yīng)的起始材料，以及制造催化 RNA 分子產(chǎn)生和組裝的酶。此外，還制造了“質(zhì)?！倍?DNA 環(huán)，為無(wú)細(xì)胞 RNA 生產(chǎn)提供“組裝指令”。

而后，這三種物質(zhì)將被放入一個(gè)大桶中，桶中裝有 RNA 和 DNA 的組成部分——核苷。酶會(huì)激發(fā)漂浮的核苷中的能量，使他們依據(jù)質(zhì)粒的指令進(jìn)行排列。這一過(guò)程的速度是細(xì)菌細(xì)胞生產(chǎn)速度的 10 倍，每批生產(chǎn)大約需要 3 小時(shí)，同時(shí)所得產(chǎn)物純凈度也會(huì)更高，純度約為 50%-65%。

2）1250 升的規(guī)模反應(yīng)器

RNA 生產(chǎn)的過(guò)程需要保證氧氣與其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給，同時(shí)去除二氧化碳。一系列的操作在小規(guī)模進(jìn)行時(shí)是容易的，但當(dāng)生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大時(shí)，經(jīng)濟(jì)效益低下、燃燒風(fēng)險(xiǎn)增加等問(wèn)題就會(huì)逐漸顯現(xiàn)。而 GreenLight Biosciences 則在逐步解決這些問(wèn)題的過(guò)程中，把 RNA 生產(chǎn)規(guī)模水平提升到更為領(lǐng)先的水平。據(jù) GreenLight Biosciences 信息顯示，GreenLight Biosciences 第一次實(shí)驗(yàn)是在 50 微升的微型反應(yīng)器中進(jìn)行的，RNA 物質(zhì)產(chǎn)量?jī)H有 0.05 毫升。而后 GreenLight Biosciences 分別在容量為 10 升、150 升的反應(yīng)器中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。最后，在 2019 年，公司開始建造羅切斯特工廠，最終實(shí)現(xiàn)在 1250 升的反應(yīng)器中生產(chǎn) RNA。

3）RNA 擴(kuò)大生產(chǎn)中的成本與風(fēng)險(xiǎn)控制

擴(kuò)大規(guī)模的同時(shí)，同樣重要的是保持成本的下降。例如批量購(gòu)買大腸桿菌生產(chǎn) RNA 所需的，由酵母副產(chǎn)品制成的核苷酸溶液，為了控制成本，可以選擇向已形成規(guī)模經(jīng)濟(jì)，具有專業(yè)工藝的酵母行業(yè)購(gòu)買。

規(guī)模擴(kuò)大的過(guò)程中，應(yīng)對(duì)未來(lái)需求持有預(yù)見性。當(dāng)市場(chǎng)被打開亦或是客戶提出更高的需求時(shí)，公司應(yīng)當(dāng)確保能夠滿足。另一方面，當(dāng)規(guī)模擴(kuò)展到一定程度，不能再擴(kuò)大規(guī)模時(shí)，則應(yīng)選擇增加工廠數(shù)量，而不是繼續(xù)擴(kuò)大規(guī)模，以避免潛在風(fēng)險(xiǎn)帶來(lái)的損失。

圖源：GreenLight Biosciences官網(wǎng)

GreenLight Biosciences 在動(dòng)植物保護(hù)中的商業(yè)化探索

■ 七條農(nóng)業(yè)產(chǎn)品管線

1）科羅拉多馬鈴薯甲蟲。在該產(chǎn)品管線上，GreenLight Biosciences 進(jìn)行了 100 多次現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)，開發(fā)出一種用量?jī)H為 9.9 克/公頃，即會(huì)導(dǎo)致科羅拉多馬鈴薯甲蟲停止進(jìn)食并因自身的毒素而死亡的有效植物保護(hù)解決方案。瞄準(zhǔn)價(jià)值 3.5 億美元的保護(hù)農(nóng)作物免受甲蟲侵害的市場(chǎng)。公司預(yù)計(jì) EPA 將在 2022 年批準(zhǔn)該產(chǎn)品，并計(jì)劃在 2023 年實(shí)現(xiàn)全面商業(yè)化。

2）保護(hù)蜜蜂。GreenLight Biosciences 在獲得了拜耳 RNA 生物農(nóng)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)組合中的部分專利后，公司用于開發(fā)基于 RNA 的一種糖漿，該糖漿能夠阻止瓦螨的生殖。目前該產(chǎn)品管線已在多個(gè)州進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)，公司預(yù)計(jì)該產(chǎn)品將于 2022 年向 EPA 提交審批。

3）灰霉病。2021 年 GreenLight Biosciences 的 dsRNA 設(shè)計(jì)序列在美國(guó)和歐洲進(jìn)行的田間試驗(yàn)表明，其第一個(gè)潛在殺菌劑產(chǎn)品降低了草莓上的灰霉病水平。該產(chǎn)品的開發(fā)預(yù)計(jì)還需要一到兩年時(shí)間，公司計(jì)劃是在 2025 年推出其第一款季節(jié)性產(chǎn)品。

4）鐮刀菌。正在開發(fā)控制和鐮刀菌并減少新型脫氧雪腐鐮刀菌烯醇（DON）的策略，為農(nóng)業(yè)種植者和價(jià)值鏈創(chuàng)造更高效的產(chǎn)品。

5）兩斑葉螨。針對(duì)該產(chǎn)品管線，目前 GreenLight Biosciences 在控制這一類螨蟲的解決方案方面取得了重要進(jìn)展。在應(yīng)用 GreenLight Biosciences 序列的 10 天內(nèi)，測(cè)試中的葉子顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的死亡率，成年雌螨在體外的存活率接近于零。

6）鱗翅目。目前 GreenLight Biosciences 研發(fā)團(tuán)隊(duì)正就這一產(chǎn)品管線與世界一流的外部合作伙伴合作。與參照系相比，小菜蛾死亡率增加 50%，秋粘蟲幼蟲體重降低 90%。目前該管線仍處于籌備階段。

7）葡萄白粉病。在 GreenLight Biosciences 的第一季現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)中，能夠證明葡萄白粉病的控制與當(dāng)前領(lǐng)先的化學(xué)控制產(chǎn)品相當(dāng)。這是第一個(gè)使用 dsRNA 進(jìn)行真菌控制的已知現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試。公司預(yù)計(jì)該產(chǎn)品管線的最終產(chǎn)品開發(fā)預(yù)計(jì)還需一年時(shí)間，公司預(yù)計(jì)在 2025 年推出第一個(gè)殺菌劑產(chǎn)品。

■ 廣泛的產(chǎn)業(yè)鏈上下游開拓

圖源：GreenLight Biosciences官網(wǎng)

2021 年 2 月 12 日，CDMO 企業(yè)三星生物制品公司與 GreenLight Biosciences 簽署新 mRNA 疫苗的原料藥供應(yīng)協(xié)議；2022 年 1 月 31 日， GreenLight Biosciences 和種子處理技術(shù)的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者 Germains Seed Technology 宣布達(dá)成研究合作協(xié)議，該協(xié)議促進(jìn)了 RNA 用于種子處理農(nóng)業(yè)產(chǎn)品的首次商業(yè)應(yīng)用……迄今為止，GreenLight Biosciences 已與農(nóng)業(yè)、制藥、消費(fèi)品和能源行業(yè)的學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)和上下游企業(yè)建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，逐步為自身整合出更開闊更利好的產(chǎn)業(yè)生態(tài)。

知耕Tech

商業(yè)成熟度CML評(píng)估模型

新興農(nóng)化公司及大量資本加入到 RNA 生物農(nóng)藥開發(fā)的行列，極大地促進(jìn)了 RNA 生物農(nóng)藥的研發(fā)及商業(yè)化進(jìn)程。在國(guó)外，包括 GreenLight Biosciences 在內(nèi)，還有AgroShperes，Renaissance Bioscience，PlantArcBio 等多家企業(yè)代表賽道中的創(chuàng)新力量，而在國(guó)內(nèi)則有植生優(yōu)谷、硅羿科技、小默生物在 RNA 生物農(nóng)藥及 RNA 規(guī)?；a(chǎn)當(dāng)中不斷取得創(chuàng)新進(jìn)展。