技術(shù)商業(yè)化亮點·GreenLight Biosciences

核心技術(shù)價值

GreenLight Biosciences 打通由靶點發(fā)現(xiàn)到規(guī)模化生產(chǎn)的全平臺通路，尤其是在 RNA 生物農(nóng)藥原料生產(chǎn)環(huán)節(jié)達成規(guī)模化生產(chǎn)的核心能力，將 dsRNA 的生產(chǎn)成本控制在 1 美元/g，并且能夠保證生產(chǎn) dsRNA 的技術(shù)級活性成分。

產(chǎn)業(yè)痛點錨定

化學(xué)農(nóng)藥在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)因其連續(xù)、頻繁使用，抗藥性發(fā)生日趨嚴重，面臨著病害防效下降、農(nóng)藥殘留超標以及食品安全存在隱患等重大問題，而 RNA 生物農(nóng)藥則為打破這種局面提供更為高效的新策略。

化學(xué)農(nóng)藥向生物農(nóng)藥轉(zhuǎn)變的過程中，缺乏精準有效、低成本、多適應(yīng)癥的生物農(nóng)藥來源，而 RNA 生物農(nóng)藥靶標特異性強，作用機制清晰，對非靶標生物綠色安全無殘留，且開發(fā)成本低的突出優(yōu)勢使其成為現(xiàn)下備受關(guān)注的新型綠色農(nóng)藥產(chǎn)品。

應(yīng)用場景選擇

GreenLight Biosciences 的 RNA 生物農(nóng)藥產(chǎn)品靶向灰霉病菌、鐮刀菌、兩斑葉螨、鱗翅目等病蟲害生物，靶向?qū)ο蠖嘣虚_拓影響廣泛、損害嚴重、市場空間廣闊的植物動物保護應(yīng)用場景。

市場探索進程

走多元化的市場推進路線，關(guān)注大企業(yè)合作，借力合作伙伴共同推廣。與拜耳、三星生物、Germains Seed Technology 等在農(nóng)化、種子等領(lǐng)域領(lǐng)先的上下游企業(yè)共同推進市場布局。

產(chǎn)品商業(yè)化具備清晰的階段層次邏輯，產(chǎn)品迭代創(chuàng)新立足市場需求、政策趨勢、技術(shù)儲備等因素有條不紊地推進。

國內(nèi)借鑒意義

1） 政策監(jiān)管角度，企業(yè)應(yīng)與政府構(gòu)建起有效的聯(lián)絡(luò)，積極引導(dǎo)政府在監(jiān)管實施上的放開或簡化。

2）成本控制角度，基于農(nóng)化行業(yè)的成本敏感性，精細化管理是行業(yè)企業(yè)不可忽視的管理運作模式。

3）技術(shù)商業(yè)布局角度，充分發(fā)揮底層技術(shù)共性優(yōu)勢，走多技術(shù)并聯(lián)研發(fā)路線，實現(xiàn)收益最大化。

4）產(chǎn)業(yè)整體角度，國外農(nóng)化企業(yè)積極參與賽道布局，國內(nèi)布局企業(yè)則尚在少數(shù)。在農(nóng)業(yè)動植物保護綠色化、精準化的趨勢下，國內(nèi)農(nóng)化企業(yè)面臨技術(shù)與商業(yè)層面的轉(zhuǎn)型升級。

由于 RNA 生物農(nóng)藥具有精準、高效、綠色無污染等優(yōu)勢，受到了植物保護領(lǐng)域的重視，將其稱為“農(nóng)藥史上的第三次革命”。隨著拜耳公司表達昆蟲 dsRNA 的抗蟲玉米 MON87411 獲得了多個國家的安全證書，引起了各大傳統(tǒng)農(nóng)化公司投入大量人物力進行開發(fā)與布局，此外還吸引了資本市場的注意，涌現(xiàn)出一批基于 RNAi 技術(shù)進行病蟲害防控的新興公司，加速 RNA 生物農(nóng)藥的產(chǎn)業(yè)化步伐，其中 GreenLight Bioscience 針對 RNA 生物農(nóng)藥在研發(fā)生產(chǎn)中的快速布局，搭建其領(lǐng)先行業(yè)的 RNA 生產(chǎn)平臺，成為 RNA 生物農(nóng)藥賽道上備受關(guān)注的創(chuàng)新企業(yè)代表。

圖源：GreenLight Biosciences官網(wǎng)

近日，GreenLight Biosciences、RiNova、CSO Italy 和 UNAPera 簽署了一項協(xié)議，致力于為意大利農(nóng)場開發(fā)基于RNA的農(nóng)業(yè)害蟲解決方案并實現(xiàn)商業(yè)化。該協(xié)議旨在就 GreenLight Biosciences 的低至無殘留 RNA 技術(shù)解決方案開展專利合作，該解決方案旨在控制真菌、病毒和侵害農(nóng)作物的昆蟲，以符合歐盟“Farm to Fork” 的戰(zhàn)略，即到 2030 年將傳統(tǒng)農(nóng)藥的使用量減少 50%。

本期內(nèi)容知耕對 GreenLight Biosciences 研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)中值得被關(guān)注與借鑒的經(jīng)驗，以及公司在 RNA 生物農(nóng)藥板塊的商業(yè)化探索進行分享。

GreenLight Biosciences 差異化的 RNA 制造平臺

圖源：GreenLight Biosciences官網(wǎng)

■ 如何實現(xiàn) RNA 生產(chǎn)的低成本、高質(zhì)量？

與 GreenLight Biosciences 的 RNA 生產(chǎn)相比，其他替代性的 RNA 生產(chǎn)方法通常存在開發(fā)速度緩慢且成本更高的不足：

1) 基于細胞發(fā)酵的 RNA 生產(chǎn)沒有達到人類健康用途所需的質(zhì)量或無法滿足農(nóng)業(yè)中廣泛應(yīng)用的對成本考量。

2) 傳統(tǒng)的無細胞過程，例如體外轉(zhuǎn)錄 (IVT)，對于農(nóng)業(yè)應(yīng)用來說成本過高，并且需要復(fù)雜的專業(yè)輸入鏈條。

而GreenLight Biosciences 能夠克服大規(guī)模制造挑戰(zhàn)的兩大關(guān)鍵因素在于：

1) 專有的無細胞生產(chǎn)方式，能夠以低于 1 美元/克的價格交付生產(chǎn)技術(shù)級的活性成分 (TGAI) RNA

2) 可擴展且靈活的生產(chǎn)架構(gòu)，可適應(yīng)多種應(yīng)用的生產(chǎn)制造

■ 如何擴大 RNA 生產(chǎn)？

圖源：GreenLight Biosciences官網(wǎng)

1）無細胞 RNA 生產(chǎn)過程

該過程使用無害的大腸桿菌菌株來制造無細胞反應(yīng)的起始材料，以及制造催化 RNA 分子產(chǎn)生和組裝的酶。此外，還制造了“質(zhì)?！倍?DNA 環(huán)，為無細胞 RNA 生產(chǎn)提供“組裝指令”。

而后，這三種物質(zhì)將被放入一個大桶中，桶中裝有 RNA 和 DNA 的組成部分——核苷。酶會激發(fā)漂浮的核苷中的能量，使他們依據(jù)質(zhì)粒的指令進行排列。這一過程的速度是細菌細胞生產(chǎn)速度的 10 倍，每批生產(chǎn)大約需要 3 小時，同時所得產(chǎn)物純凈度也會更高，純度約為 50%-65%。

2）1250 升的規(guī)模反應(yīng)器

RNA 生產(chǎn)的過程需要保證氧氣與其他營養(yǎng)物質(zhì)的供給，同時去除二氧化碳。一系列的操作在小規(guī)模進行時是容易的，但當生產(chǎn)規(guī)模擴大時，經(jīng)濟效益低下、燃燒風險增加等問題就會逐漸顯現(xiàn)。而 GreenLight Biosciences 則在逐步解決這些問題的過程中，把 RNA 生產(chǎn)規(guī)模水平提升到更為領(lǐng)先的水平。據(jù) GreenLight Biosciences 信息顯示，GreenLight Biosciences 第一次實驗是在 50 微升的微型反應(yīng)器中進行的，RNA 物質(zhì)產(chǎn)量僅有 0.05 毫升。而后 GreenLight Biosciences 分別在容量為 10 升、150 升的反應(yīng)器中進行實驗。最后，在 2019 年，公司開始建造羅切斯特工廠，最終實現(xiàn)在 1250 升的反應(yīng)器中生產(chǎn) RNA。

3）RNA 擴大生產(chǎn)中的成本與風險控制

擴大規(guī)模的同時，同樣重要的是保持成本的下降。例如批量購買大腸桿菌生產(chǎn) RNA 所需的，由酵母副產(chǎn)品制成的核苷酸溶液，為了控制成本，可以選擇向已形成規(guī)模經(jīng)濟，具有專業(yè)工藝的酵母行業(yè)購買。

規(guī)模擴大的過程中，應(yīng)對未來需求持有預(yù)見性。當市場被打開亦或是客戶提出更高的需求時，公司應(yīng)當確保能夠滿足。另一方面，當規(guī)模擴展到一定程度，不能再擴大規(guī)模時，則應(yīng)選擇增加工廠數(shù)量，而不是繼續(xù)擴大規(guī)模，以避免潛在風險帶來的損失。

圖源：GreenLight Biosciences官網(wǎng)

GreenLight Biosciences 在動植物保護中的商業(yè)化探索

■ 七條農(nóng)業(yè)產(chǎn)品管線

1）科羅拉多馬鈴薯甲蟲。在該產(chǎn)品管線上，GreenLight Biosciences 進行了 100 多次現(xiàn)場試驗，開發(fā)出一種用量僅為 9.9 克/公頃，即會導(dǎo)致科羅拉多馬鈴薯甲蟲停止進食并因自身的毒素而死亡的有效植物保護解決方案。瞄準價值 3.5 億美元的保護農(nóng)作物免受甲蟲侵害的市場。公司預(yù)計 EPA 將在 2022 年批準該產(chǎn)品，并計劃在 2023 年實現(xiàn)全面商業(yè)化。

2）保護蜜蜂。GreenLight Biosciences 在獲得了拜耳 RNA 生物農(nóng)藥知識產(chǎn)權(quán)組合中的部分專利后，公司用于開發(fā)基于 RNA 的一種糖漿，該糖漿能夠阻止瓦螨的生殖。目前該產(chǎn)品管線已在多個州進行現(xiàn)場試驗，公司預(yù)計該產(chǎn)品將于 2022 年向 EPA 提交審批。

3）灰霉病。2021 年 GreenLight Biosciences 的 dsRNA 設(shè)計序列在美國和歐洲進行的田間試驗表明，其第一個潛在殺菌劑產(chǎn)品降低了草莓上的灰霉病水平。該產(chǎn)品的開發(fā)預(yù)計還需要一到兩年時間，公司計劃是在 2025 年推出其第一款季節(jié)性產(chǎn)品。

4）鐮刀菌。正在開發(fā)控制和鐮刀菌并減少新型脫氧雪腐鐮刀菌烯醇（DON）的策略，為農(nóng)業(yè)種植者和價值鏈創(chuàng)造更高效的產(chǎn)品。

5）兩斑葉螨。針對該產(chǎn)品管線，目前 GreenLight Biosciences 在控制這一類螨蟲的解決方案方面取得了重要進展。在應(yīng)用 GreenLight Biosciences 序列的 10 天內(nèi)，測試中的葉子顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的死亡率，成年雌螨在體外的存活率接近于零。

6）鱗翅目。目前 GreenLight Biosciences 研發(fā)團隊正就這一產(chǎn)品管線與世界一流的外部合作伙伴合作。與參照系相比，小菜蛾死亡率增加 50%，秋粘蟲幼蟲體重降低 90%。目前該管線仍處于籌備階段。

7）葡萄白粉病。在 GreenLight Biosciences 的第一季現(xiàn)場試驗中，能夠證明葡萄白粉病的控制與當前領(lǐng)先的化學(xué)控制產(chǎn)品相當。這是第一個使用 dsRNA 進行真菌控制的已知現(xiàn)場測試。公司預(yù)計該產(chǎn)品管線的最終產(chǎn)品開發(fā)預(yù)計還需一年時間，公司預(yù)計在 2025 年推出第一個殺菌劑產(chǎn)品。

■ 廣泛的產(chǎn)業(yè)鏈上下游開拓

圖源：GreenLight Biosciences官網(wǎng)

2021 年 2 月 12 日，CDMO 企業(yè)三星生物制品公司與 GreenLight Biosciences 簽署新 mRNA 疫苗的原料藥供應(yīng)協(xié)議；2022 年 1 月 31 日， GreenLight Biosciences 和種子處理技術(shù)的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者 Germains Seed Technology 宣布達成研究合作協(xié)議，該協(xié)議促進了 RNA 用于種子處理農(nóng)業(yè)產(chǎn)品的首次商業(yè)應(yīng)用……迄今為止，GreenLight Biosciences 已與農(nóng)業(yè)、制藥、消費品和能源行業(yè)的學(xué)術(shù)研究機構(gòu)和上下游企業(yè)建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，逐步為自身整合出更開闊更利好的產(chǎn)業(yè)生態(tài)。

知耕Tech

商業(yè)成熟度CML評估模型

新興農(nóng)化公司及大量資本加入到 RNA 生物農(nóng)藥開發(fā)的行列，極大地促進了 RNA 生物農(nóng)藥的研發(fā)及商業(yè)化進程。在國外，包括 GreenLight Biosciences 在內(nèi)，還有AgroShperes，Renaissance Bioscience，PlantArcBio 等多家企業(yè)代表賽道中的創(chuàng)新力量，而在國內(nèi)則有植生優(yōu)谷、硅羿科技、小默生物在 RNA 生物農(nóng)藥及 RNA 規(guī)?；a(chǎn)當中不斷取得創(chuàng)新進展。