5月以來，罕見而不尋常的猴痘疫情在全球多個(gè)國家暴發(fā)。世衛(wèi)組織5月24日通報(bào)，目前已有19國已報(bào)告131例猴痘確診和106例疑似病例，疫情不尋常但可控。1980年世衛(wèi)組織宣布全球已經(jīng)根除了天花，猴痘被認(rèn)為是自天花根除以來人類最重要的正痘病毒感染。

在本輪疫情暴發(fā)前，猴痘病例主要在非洲中部和西部地區(qū)熱帶雨林散發(fā)。猴痘感染病人有怎樣的特點(diǎn)？又有哪些治療經(jīng)驗(yàn)？來自英國利物浦大學(xué)的一支傳染病研究團(tuán)隊(duì)，對(duì)2018年至2021年期間在英國確診的7名猴痘患者的臨床特征和治療過程進(jìn)行了研究。研究表明，一些用于治療天花或動(dòng)物性猴痘的抗病毒藥物可能減緩人類猴痘癥狀，并縮短患者的感染時(shí)間。

北京時(shí)間5月25日6時(shí)30分，國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀傳染病》以論文形式刊發(fā)了這項(xiàng)研究成果(英國猴痘病例的臨床特征和疾病管理：一項(xiàng)回顧性觀察研究，“Clinical features and management of human monkeypox: a retrospective observational study in the UK”)。

最新的病毒基因組測(cè)序顯示,引發(fā)本輪疫情的猴痘病毒與2018年在英國發(fā)現(xiàn)的猴痘病毒同源。由于對(duì)猴痘的最佳感染控制和治療策略尚未建立，這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)可以為全球進(jìn)一步了解該病的臨床特征和傳播動(dòng)態(tài)提供信息。

前述研究首次分析了2018年至2021年期間在英國出現(xiàn)的人類猴痘的醫(yī)院內(nèi)和家庭傳播案例，同時(shí)報(bào)告了患者對(duì)兩種不同的抗病毒藥物——布林昔多福韋(brincidofovir)和特考韋(tecovirimat)治療的反應(yīng)。這兩種藥物此前主要用于治療天花, 并在動(dòng)物身上證明了對(duì)猴痘有一些療效。

研究發(fā)現(xiàn)，特考韋(tecovirimat)可能會(huì)縮短人類猴痘癥狀的持續(xù)時(shí)間，并縮短患者的傳染性時(shí)間，其潛力有待進(jìn)一步研究，而幾乎沒有證據(jù)表明布林昔多福韋(brincidofovir)具有臨床療效。論文還報(bào)告在患者的血液和咽喉拭子中發(fā)現(xiàn)猴痘病毒。研究中的所有患者在英國醫(yī)院進(jìn)行隔離治療后痊愈。

此外，在以往的猴痘爆發(fā)期間，患者被認(rèn)為具有傳染性，直到所有病變結(jié)痂。在對(duì)這7例英國病例的研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)，患者在感染后至少三周內(nèi)觀察到病毒脫落。

“目前，全球公共衛(wèi)生部門正在試圖了解今年5月以來猴痘在歐洲和北美爆發(fā)的原因——很多病例既沒有旅行經(jīng)歷，與已知病例也沒有明確的聯(lián)系，我們的研究提供了一些關(guān)于使用抗病毒藥物治療猴痘的初步見解，"論文的主要作者、利物浦大學(xué)醫(yī)院NHS基金會(huì)信托基金的休·阿德勒博士說,“盡管最近的疫情中出現(xiàn)的病例比我們之前在英國遇到的更多，但從歷史上看，猴痘病毒并沒有在人與人之間非常有效地進(jìn)行傳播，總體而言，威脅公共安全的風(fēng)險(xiǎn)很低。”

猴痘是天花病毒的近親，是一種罕見的疾病，但它被英國衛(wèi)生安全局列為嚴(yán)重后果傳染病(High Consequence Infectious Disease (HCID))。目前,全球沒有獲得許可的猴痘治療方法，關(guān)于其傳染性持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)也極其有限，一般認(rèn)為,病毒的潛伏期從5天到21天不等?；颊咄ǔ１桓綦x在?？漆t(yī)院，以防止病毒傳播。

猴痘通過動(dòng)物向人傳播，通常是由于動(dòng)物咬傷或食用不適當(dāng)煮熟的肉。在極少數(shù)情況下，該病毒可通過人際傳播。1970年在剛果民主共和國報(bào)告了第一例猴痘人類病例，很少在中非和西非國家以外發(fā)生。迄今為止，對(duì)高收入國家猴痘病例的研究也很少。

目前,全球已報(bào)告的猴痘癥狀包括發(fā)熱、皮疹和淋巴結(jié)腫大。并發(fā)癥也有報(bào)道，包括肺部炎癥、大腦炎癥、威脅視力的角膜炎癥和繼發(fā)性細(xì)菌感染。已公布的死亡率差別很大，剛果盆地病例的死亡率在1-10%之間，尼日利亞病例的死亡率在3%以下。死于猴痘的大多數(shù)是兒童和艾滋病毒感染者。兩種口服藥物布林昔多福韋(brincidofovir)和特考韋(tecovirimat)已被批準(zhǔn)用于治療天花，并已證明對(duì)動(dòng)物猴痘有效。

在這項(xiàng)回顧性觀察研究中，研究者對(duì)2018年8月15日至2021年9月10日期間在英國高后果感染性疾病(HCID)中心住院的確診猴痘(定義為任何解剖部位的猴痘病毒PCR陽性的臨床疾病)的所有患者(7名)進(jìn)行了圖表回顧。研究者們提取了臨床數(shù)據(jù)(包括人口統(tǒng)計(jì)變量、出現(xiàn)癥狀和體征、疾病并發(fā)癥和接受的任何抗病毒治療)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果(包括常規(guī)生化檢測(cè)和猴痘病毒PCR)進(jìn)行比對(duì)。

其中,患者的猴痘病毒PCR檢測(cè)在英國罕見和輸入性病原體實(shí)驗(yàn)室(UK Rare and Imported Pathogens Laboratory)完成。檢測(cè)樣本包括EDTA(乙二胺四乙酸)血液樣本、尿液樣本、持續(xù)性病變或病變液拭子和上呼吸道拭子，檢測(cè)通常每48-72小時(shí)進(jìn)行一次，直到每個(gè)解剖部位(即皮膚、血液或呼吸道)連續(xù)記錄兩次陰性結(jié)果。這些陰性結(jié)果，加上所有可見病變脫皮，無新病變，無活性黏膜病變，構(gòu)成了HCID中心同意將患者送至社區(qū)隔離的標(biāo)準(zhǔn)框架。

此外，德國聯(lián)邦國防軍微生物研究所(Munich, Germany)通過免疫熒光法對(duì)與猴痘接觸過的4人的血清進(jìn)行了正痘病毒IgG和IgM檢測(cè)。

研究者用圖表報(bào)告了7名患者的臨床病癥表現(xiàn)和治療過程。這7名患者中,4名患者在英國以外感染猴痘(患者1、2、4和5);3例在英國境內(nèi)感染(患者3、6、7) 。從時(shí)間上來看,2018 - 2019年發(fā)生4例，2021年發(fā)生3例。

所有7例患者都表現(xiàn)出了多形性皮膚病變(包括丘疹、小泡、膿皰、臍膿液、潰瘍性病變和痂),病變的猴痘病毒PCR檢測(cè)呈陽性。所有患者的上呼吸道拭子檢測(cè)到病毒DNA, 6例患者的血液和4例患者的尿液中檢測(cè)到病毒DNA。2018年至2019年期間，該研究觀察的4名患者在英國HCID中心接受了猴痘治療。其中3例是從西非輸入，第4例是最初接觸該病毒18天后的一名衛(wèi)生保健工作者，這是非洲以外醫(yī)院環(huán)境中猴痘傳播的第一例。

最初的3名患者在出現(xiàn)皮疹7天后使用布林昔多福韋(brincidofovir)進(jìn)行了治療。擬定的治療療程為每周3次，每次200 mg，但3例患者在服藥后均出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，均未完成全程治療?？茖W(xué)家們未觀察到布林昔多福韋brincidofovir在治療猴痘方面有任何令人信服的臨床益處。盡管如此，所有3名患者以及第4名醫(yī)院傳播患者在45—48天后都完全康復(fù)。

患者4(2019)在出院后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)情況。他在大約出院后6周后進(jìn)行了一次性交，其后淋巴結(jié)增大。但患者病癥的復(fù)發(fā)時(shí)間短，其他方面臨床表現(xiàn)良好，他被當(dāng)?shù)蒯t(yī)院短暫收治，直到病變結(jié)痂，上呼吸道拭子PCR檢測(cè)陰性后出院。

值得特別注意的是2021年發(fā)生的家庭猴痘群集案例。這家人(父親、母親和四個(gè)不到10歲的孩子)從尼日利亞來到英國。在新冠強(qiáng)制自我隔離10天期間，父親(患者5[2021])出現(xiàn)了進(jìn)行性水皰性皮疹，他認(rèn)為是由水痘引起。在隔離期結(jié)束后他到當(dāng)?shù)丶痹\室就診，隨后被收住到地區(qū)HCID中心，在那里通過水泡液PCR檢測(cè)確診為猴痘。

當(dāng)最小的孩子隨后出現(xiàn)發(fā)熱和水皰疹后，全家都住進(jìn)了同一HCID病房。三名較大的兄弟姐妹與當(dāng)時(shí)被認(rèn)為已經(jīng)無傳染性的父親分在了一組，這三個(gè)兒童及其父親在進(jìn)行了血液和上呼吸道拭子取樣、猴痘病毒PCR顯示陰性后出院，在家中完成了21天的隔離。

而這家人中的母親要求住院，繼續(xù)照顧女兒(患者6[2021])。該兒童在通過病變體拭子PCR檢測(cè)確認(rèn)猴痘后，醫(yī)療人員曾考慮過服用特考韋(tecovirimat)進(jìn)行治療，但考慮到當(dāng)時(shí)該藥物尚未獲準(zhǔn)在兒童中使用，并且對(duì)體重小于13公斤的患者沒有標(biāo)準(zhǔn)化的劑量，此前只在一個(gè)兒童的天花感染病例中使用過,因此并未使用。在發(fā)病第20天后, 患者6上呼吸道拭子猴痘病毒PCR檢測(cè)檢測(cè)呈陰性。

但就在患者6(2021)發(fā)病第14天，母親(患者7[2021])出現(xiàn)頭痛、咽炎和胸部小泡，猴痘DNA PCR檢測(cè)陽性。在這名母親的隔離中, 團(tuán)隊(duì)決定提供2周療程的口服特考韋(tecovirimat)（600mg每日兩次）治療。治療目的是預(yù)防并發(fā)癥并縮短住院時(shí)間。在服用特考韋瑞(tecovirimat)后48小時(shí)，患者來自血液和上呼吸道的樣本 PCR 陰性，并在72小時(shí)時(shí)保持陰性。在特考韋瑞(tecovirimat)治療24小時(shí)后未出現(xiàn)新的病變。

在治療期間兩種藥物的選擇無疑最令人關(guān)注。對(duì)此，研究者評(píng)價(jià)說,“在2018年英國診斷出第一批猴痘患者時(shí)，布林昔多福韋(brincidofovir)和特考韋瑞(tecovirimat)并沒有獲得任何許可用以治療猴痘。布林昔多福韋之所以在2018年被選用，是醫(yī)療人員在緊急情況下對(duì)當(dāng)?shù)嘏R床試驗(yàn)中已有供應(yīng)品的再利用。鑒于涉及的人數(shù)很少，很難推斷出布林昔多福韋治療與病程之間的關(guān)系。雖然在幾個(gè)樣本中，猴痘病毒PCR循環(huán)閾值在病人服用藥物后出現(xiàn)過短暫地降低，但這些情況的改善并不持久, 在患者之間也表現(xiàn)得不一致。我們并不知道在病程更早期給藥或是采用不同的給藥方案，是否會(huì)讓布林昔多福韋(brincidofovir)產(chǎn)生更有益的臨床結(jié)果。所有3名患者在用藥后都出現(xiàn)了肝酶的紊亂，這直接導(dǎo)致了減少用藥療程的決定。但在已確診猴痘感染的草原犬治療中，布林昔多福韋(brincidofovir)具有適度的生存效益（29% vs 14%），并降低了終末器官的病毒滴度?！?/p>

“在患者 7 （2021 年）治療中使用特考韋瑞(tecovirimat) ，是基于該藥物在正痘病毒感染的動(dòng)物模型中的療效證據(jù)，以及人類對(duì)該藥物的良好耐受性。醫(yī)療人員希望這種治療方案能防止病情惡化或縮短住院時(shí)間。治療在出現(xiàn)皮膚損傷后不久開始。與未服用該藥物的患者或使用布林昔多福韋(brincidofovir)治療的患者相比，特考韋瑞(tecovirimat)的臨床和病毒學(xué)反應(yīng)更快，且存在著時(shí)間相關(guān)性，然而，我們還不能確定這是否就是特考韋瑞治療的結(jié)果。在治療感染天花的獼猴時(shí)，與安慰劑相比，特考韋瑞(tecovirimat)對(duì)于減少血液和上呼吸道的病變數(shù)量和縮短PCR陽性持續(xù)時(shí)間也有較好效果?，F(xiàn)有資料表明，5天的特考韋瑞(tecovirimat)用藥療程足以產(chǎn)生臨床反應(yīng)，而2周的用藥療程則可產(chǎn)生體液免疫并持久清除病毒。

此外，研究者在論文中強(qiáng)調(diào)了要對(duì)兒童猴痘感染者高度重視。他們表示，從歷史數(shù)據(jù)來看,兒童猴痘感染比成人更可能出現(xiàn)嚴(yán)重疾病 ,也與死亡更相關(guān)?；颊?(2021年)是自2003年以來非洲以外報(bào)告的首例猴痘兒童患者，也是由英國HCID網(wǎng)絡(luò)管理的首例兒童患者。治療期間,英國兒童衛(wèi)生和社會(huì)發(fā)展部的一個(gè)兒科小組在成人隔離病房提供現(xiàn)場(chǎng)護(hù)理，解決了在隔離中同時(shí)管理一名幼兒和一名成年人的挑戰(zhàn)。兒童患者需要仔細(xì)的多學(xué)科和跨專業(yè)的協(xié)調(diào)、協(xié)作和溝通,幸運(yùn)的是，該兒童患者的病程較輕。

在人類猴痘感染的病毒動(dòng)力學(xué)上，研究者們稱，“在以前的猴痘病例和暴發(fā)中，患者被認(rèn)為在所有病變結(jié)痂前都具有傳染性。在這7名患者的病程追蹤中，我們觀察到患者血液和上呼吸道拭子PCR出現(xiàn)陽性的軌跡，與感染猴痘和天花的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型相似。首批3名患者上呼吸道拭子中病毒DNA脫落至少需要3周時(shí)間。病人在上呼吸道拭子陽性和皮膚結(jié)痂病變時(shí)的傳染性仍未確定，這是未來研究的一個(gè)重要領(lǐng)域，也對(duì)衛(wèi)生保健資源使用、患者安全出院以及預(yù)防傳播具有直接的實(shí)際意義。

此外對(duì)于患者4(2019)病癥的復(fù)發(fā)，研究者們認(rèn)為，這與輕度、短期的臨床疾病以及猴痘病毒DNA短暫脫落有關(guān)。性交、腹股溝淋巴結(jié)增加和皮疹復(fù)發(fā)之間的時(shí)間相關(guān)性可能暗示，生殖器或許會(huì)成為猴痘病毒的蓄水池。但這一理論值得在更大的患者樣本中進(jìn)行專門研究。

論文還提到,“所有的患者都很年輕，沒有預(yù)先存在的并發(fā)癥，并且沒有人在暴露病毒前接種過天花疫苗。盡管如此，大多數(shù)患者的病程相對(duì)較輕，這與猴痘病毒西非支的感染相一致?；颊咔榫w低落較為常見。”

沒有患者經(jīng)歷猴痘常見的任何嚴(yán)重并發(fā)癥，如肺炎或疊加性細(xì)菌敗血癥?；颊?(2018)代表了首例深部組織猴痘膿腫的成年患者報(bào)告?；颊叩膬蓚€(gè)膿腫均未直接與淺表皮膚病變相通，大腿膿腫在確診后約2周通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)，膿腫液中猴痘病毒PCR周期閾值較低。

最后,研究者們承認(rèn)該研究存在一些局限性，即觀察性質(zhì)和分析的病例數(shù)量較少。研究人員也無法用病毒的實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)猴痘PCR檢測(cè)的陽性結(jié)果，這意味著無法證實(shí)正在傳播的傳染性病毒。

“我們研究中報(bào)告的病例，以及最近暴發(fā)的病情，都突出表明了維持一個(gè)全球性協(xié)作網(wǎng)絡(luò)非常重要,我們需要利用這個(gè)網(wǎng)絡(luò)來管理猴痘等后果嚴(yán)重的病原體的零星暴發(fā)?！本吐氂谟锲执髮W(xué)NHS信托基金會(huì)、論文作者之一尼克.普萊斯(Nick Price)博士說,“我們觀察到的病例應(yīng)對(duì)極有挑戰(zhàn)性，即使在英國這樣的高收入環(huán)境中也很難管理。隨著跨國旅行恢復(fù)到新冠大流行前的水平，世界各地的公共衛(wèi)生官員和衛(wèi)生保健工作者必須對(duì)可能出現(xiàn)猴痘新病例保持警惕?！?/p>

附：圖表