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編輯：Schnappi

來源：自然雜志

翻譯：胡安

【編者按】

在馬里蘭州的巴爾的摩，首例接受轉(zhuǎn)基因豬心臟移植手術(shù)的人目前情況良好。移植外科醫(yī)生希望這一進(jìn)展將使他們能夠?yàn)楦嗟娜颂峁﹦?dòng)物器官，但許多倫理和技術(shù)障礙仍然存在。

紐約哥倫比亞大學(xué)的外科醫(yī)生和免疫學(xué)家梅根·賽克斯（Megan Sykes）說：“我們已經(jīng)走過了一條漫長的道路才達(dá)到這一點(diǎn)，我認(rèn)為會有很多有趣的事情需要學(xué)習(xí)?！?/p>

幾十年來，世界各地的醫(yī)生和科學(xué)家一直在追求將動(dòng)物器官移植到人體內(nèi)的目標(biāo)，這就是所謂的異種移植。

不尋常的機(jī)會

1月7日的手術(shù)標(biāo)志著豬的器官首次被移植到有機(jī)會存活和康復(fù)的人體內(nèi)。2021年，紐約大學(xué)朗格尼健康中心（New York University Langone Health）的外科醫(yī)生將同一批轉(zhuǎn)基因豬的腎臟移植到兩名已經(jīng)宣告死亡、沒有明顯腦功能的人身上。這些器官?zèng)]有被排異。

除此之外，到目前為止，大多數(shù)研究都是在非人類靈長類動(dòng)物身上進(jìn)行的。但研究人員希望，此次手術(shù)將進(jìn)一步啟動(dòng)異種移植的臨床，并幫助推動(dòng)通過無數(shù)的倫理和監(jiān)管問題。

“從4個(gè)病人身上，我們可以學(xué)到很多從40只猴子身上學(xué)不到的東西，”波士頓馬薩諸塞州總醫(yī)院的移植外科醫(yī)生大衛(wèi)·庫珀（David Cooper）說?！艾F(xiàn)在是我們進(jìn)入臨床的時(shí)候了，看看這些心臟和腎臟在病人身上的表現(xiàn)如何?！?/p>

近年來，隨著CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)的出現(xiàn)，異種移植取得了重大進(jìn)展，這使得科研人員能更方便地創(chuàng)造出不太可能被人類免疫系統(tǒng)攻擊的豬器官。最新的移植是在馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的，使用了來自豬的器官，并已進(jìn)行了10處基因修改。

研究人員曾向美國食品和藥物管理局（FDA）申請?jiān)谌松砩线M(jìn)行豬心臟的臨床試驗(yàn)，但被拒絕了。據(jù)領(lǐng)導(dǎo)移植研究團(tuán)隊(duì)的馬里蘭大學(xué)外科醫(yī)生穆罕默德·穆希?。∕uhammad Mohiuddin）說，F(xiàn)DA想要確保這些豬來自醫(yī)療級別的設(shè)施，所以希望研究人員在進(jìn)行人體移植之前先將心臟移植到10只狒狒身上。

但是57歲的大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）給了穆希丁的團(tuán)隊(duì)一個(gè)直接進(jìn)行人體移植的機(jī)會。貝內(nèi)特已經(jīng)接受了近兩個(gè)月的心臟支持，由于心律不齊，他無法接受機(jī)械心臟泵。他也不能接受人類器官移植，因?yàn)樗胁蛔袷蒯t(yī)生治療指示的歷史?？紤]到他即將面臨死亡，研究人員得到了FDA的許可，給貝內(nèi)特一顆豬心臟。

手術(shù)進(jìn)行得很順利，“心臟功能看起來很好”，穆希丁說。他和他的團(tuán)隊(duì)將監(jiān)測貝內(nèi)特的免疫反應(yīng)和他的心臟表現(xiàn)。他們將繼續(xù)朝著臨床對照試驗(yàn)的方向努力，但穆希丁表示，如果有合適的病人出現(xiàn)，他們可能還是會申請進(jìn)行更多的緊急手術(shù)。

澳大利亞悉尼大學(xué)退休移植外科醫(yī)生杰里米·查普曼（Jeremy Chapman）說，如果貝內(nèi)特的手術(shù)被證明是成功的，更多團(tuán)隊(duì)將嘗試類似的手術(shù)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和倫理學(xué)家將需要定義一個(gè)人有資格獲得豬器官的條件。他說，等待很長時(shí)間的器官移植并不足以證明這種高度實(shí)驗(yàn)性且可能有風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)是合理的。對于其他器官來說尤其如此，比如腎臟；大多數(shù)等待腎移植的人可以進(jìn)行透析。

查普曼將這個(gè)過程比作使用實(shí)驗(yàn)性癌癥藥物，因?yàn)檫@些藥物太危險(xiǎn)，無法在有其他選擇的人身上進(jìn)行測試。他說，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和倫理學(xué)家需要判斷，成功的幾率是否要大于讓人等待器官移植的風(fēng)險(xiǎn)。

“瘋狂而興奮的一周”

目前，豬器官移植還受到豬供應(yīng)量和監(jiān)管障礙的限制。目前只有一家公司，也就是維吉尼亞州布萊克斯堡的Revivicor擁有合適的設(shè)備和臨床級的豬。

“這是瘋狂而興奮的一周，”Revivicor首席執(zhí)行官大衛(wèi)·阿亞里斯（David Ayares）表示。該公司的豬是在阿拉巴馬州伯明翰附近的一個(gè)設(shè)施中飼養(yǎng)的，但Revivicor正在弗吉尼亞州建造一個(gè)更大的設(shè)施，希望最終每年能供應(yīng)數(shù)百個(gè)器官。

阿亞里斯20年來一直在改造豬，測試各種基因改造是如何限制人類和其他靈長類動(dòng)物的排斥反應(yīng)的。為了制造用于移植的豬心臟，該公司敲除了3個(gè)引發(fā)人類免疫系統(tǒng)攻擊的豬基因，并添加了6個(gè)幫助身體接受器官的人類基因。最后一項(xiàng)修改的目的是防止心臟對生長激素作出反應(yīng)，以確保400公斤重的動(dòng)物的器官保持人類的大小。

雖然這種組合似乎起了作用，但還不清楚需要進(jìn)行多少次修改。賽克斯說：“在評估每一個(gè)基因修改時(shí)，需要更多的科學(xué)知識?！彼a(bǔ)充說，“我們需要這些信息”，因?yàn)檫@些修改也有可能對人體有害。

無論發(fā)生什么，其他器官準(zhǔn)備好用于臨床可能還需要一段時(shí)間。肝臟移植的等候名單縮短了，這使得接受豬器官移植的人更難找到理由。賽克斯說，盡管需要肺移植的人經(jīng)常在等待名單上死去，但豬肺非常脆弱，已經(jīng)被證明很難移植到靈長類動(dòng)物身上，而且經(jīng)常出現(xiàn)排異。

動(dòng)物模型的局限性

庫珀、查普曼和其他人說，重要的是研究人類而不是狒狒的移植。查普曼說，物種之間的差異“阻止了我們用這個(gè)模型進(jìn)一步預(yù)測臨床結(jié)果”。

非人類的靈長類動(dòng)物往往有人類沒有的抗體，這些抗體攻擊豬器官上的蛋白質(zhì)，所以很多工作都在讓這些器官適合狒狒，而不是人類。

此外，研究人員還需要能夠研究豬心臟的生理機(jī)能——例如，豬心臟的跳動(dòng)速率是否與人類心臟相同——以及病人對移植的反應(yīng)是否與健康的狒狒一樣。

其他幾家公司也在用不同基因改造的豬進(jìn)行實(shí)體器官移植，不過還沒有一家像Revivicor公司那樣擁有醫(yī)療級別的設(shè)施。馬薩諸塞州劍橋市的eGenesis公司正在培育一種不能傳遞逆轉(zhuǎn)錄病毒的豬，這種病毒存在于所有豬的基因組中。新西蘭奧克蘭的NZeno正在培育小型豬，它們的腎臟與人類的腎臟大小相同，所以不會有生長激素改變的問題。查普曼估計(jì)，還有更多的組織正在對豬進(jìn)行轉(zhuǎn)基因移植，但尚未披露商業(yè)敏感信息。

這些培養(yǎng)轉(zhuǎn)基因豬的公司拒絕透露每頭豬的生產(chǎn)成本，盡管他們承認(rèn)飼養(yǎng)這些動(dòng)物很昂貴。但隨著越來越多的公司參與進(jìn)來，庫珀預(yù)計(jì)成本將會下降，F(xiàn)DA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)將放松對清潔設(shè)施的一些要求。從豬的器官感染病原體似乎并不是問題，不過監(jiān)管機(jī)構(gòu)和研究者肯定會監(jiān)控貝內(nèi)特和未來所有接受豬器官的接受者健康狀況。

原標(biāo)題：《首例豬心移植背后，那些“瘋狂而興奮”的故事》

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