2022年 1月19日，江南大學(xué)胥傳來(lái)教授研究團(tuán)隊(duì)在nature發(fā)表題為“Enantiomer-dependent immunological response to chiral nanoparticles”的研究論文，揭示了獨(dú)特手性納米材料作為免疫佐劑能均衡地介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞免疫應(yīng)答的特性，不但為保護(hù)性疫苗研發(fā)提供了理論支撐，而且為治療性疫苗的研發(fā)指明了方向。

自1926年以來(lái)，鋁佐劑一直用于人類(lèi)疫苗的研制。然而鋁佐劑只能激活體液免疫，無(wú)法有效激活細(xì)胞免疫應(yīng)答，抗病毒感染的效果非常有限，與人體免疫系統(tǒng)之間的作用機(jī)制也尚未完全清楚。長(zhǎng)期以來(lái)臨床上使用的大多數(shù)佐劑被國(guó)外制藥公司控制，其成分的疫苗凍融后導(dǎo)致疫苗活性大幅下降，所以對(duì)生產(chǎn)、儲(chǔ)存以及運(yùn)輸都有極高的要求。因此，研制自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的免疫佐劑，對(duì)于新型、安全、高效疫苗的研發(fā)意義重大。

手性佐劑如何助力疫苗研發(fā)？

手性是指物體與其鏡像無(wú)法重合的性質(zhì)，存在于從微觀到宏觀上的各個(gè)尺度，對(duì)生命起源和生命體系具有重要意義。生物體內(nèi)進(jìn)行的生命化學(xué)反應(yīng)都存在手性偏好，構(gòu)筑蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的小分子也特異性地選擇左手性氨基酸、右手性的糖等。

在該工作中，研究團(tuán)隊(duì)研制了不對(duì)稱因子達(dá)0.44的強(qiáng)手性納米材料，將其作為免疫佐劑令免疫細(xì)胞有效致敏，使得腫瘤壞死因子-α、γ-干擾素、白介素-12等細(xì)胞因子的表達(dá)量提升了1～2倍。研究人員通過(guò)H9N2流感病毒感染的小鼠模型，證明左手性免疫佐劑能夠有效促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，維護(hù)機(jī)體的健康和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。左手性免疫佐劑產(chǎn)生抗體的滴度是傳統(tǒng)商業(yè)化鋁佐劑的800余倍，是右手性納米佐劑的1580余倍。

手性納米佐劑激活免疫應(yīng)答的機(jī)理圖 | 胥傳來(lái)供圖

該研究表明，手性佐劑與抗原呈遞細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體家族CD97、EMR1等分子特異性結(jié)合，激活炎癥小體通路，促進(jìn)了抗原的有效遞呈。強(qiáng)手性免疫佐劑促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化、增殖和分化，產(chǎn)生IL-2、IL-4、IL-12、IFN等細(xì)胞因子，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，從而更好地預(yù)防感染，并帶來(lái)持久的疫苗保護(hù)效果。

這項(xiàng)研究有什么不一樣？

手性調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答，為未來(lái)新型疫苗佐劑研發(fā)找到了根本性突破口。該研究的通訊作者胥傳來(lái)教授說(shuō)：“過(guò)去疫苗的研發(fā)主要強(qiáng)調(diào)候選抗原或抗原基因的研究，我們的研究從免疫佐劑的手性設(shè)計(jì)著手，在某種程度上來(lái)說(shuō)，顛覆了傳統(tǒng)的觀念，實(shí)現(xiàn)了從‘0到1’的源頭創(chuàng)新。”

胥傳來(lái)教授表示：“全球?qū)τ诒Ｗo(hù)性疫苗的研發(fā)已有較多經(jīng)驗(yàn)，而對(duì)于治療性疫苗，尤其是抗腫瘤疫苗的研發(fā)一直未有滿意效果。我們提出的手性免疫佐劑不但誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生高滴度的抗體，而且能均衡地誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，這將為慢性感染、腫瘤等疾病的免疫治療提供了全新的思路?！?/p>胥傳來(lái)教授指導(dǎo)博士研究生 | 胥傳來(lái)供圖

“在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中為了去除手性分子的影響，我們采用非手性的巰基化試劑去除了顆粒表面的手性配體。同時(shí)，采用人源樹(shù)突細(xì)胞對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，人源樹(shù)突細(xì)胞表面主要表達(dá)CD97分子，左手性納米佐劑與CD97的親和力是右手性材料的14倍，其進(jìn)入細(xì)胞的速率是右手性佐劑的2倍。左手性納米材料進(jìn)入樹(shù)突細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)其對(duì)抗原的攝取和呈遞，同時(shí)誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，顯示了手性納米材料作為免疫佐劑的巨大潛力?！闭撐牡谝蛔髡咝禧悘V表示。

本研究的三大亮點(diǎn)

· 偏振光合成強(qiáng)手性納米佐劑：在強(qiáng)手性納米材料合成方面，研究人員篩選了系列手性配體，納米顆粒制備過(guò)程中引入偏振光，并與不同波長(zhǎng)偏振光優(yōu)化組合，誘導(dǎo)高指數(shù)晶面上形成對(duì)稱性破缺，最終獲得了表面形貌均一，各向異性因子高達(dá)0.44的強(qiáng)手性納米佐劑，實(shí)現(xiàn)了鏡像強(qiáng)手性納米佐劑的精準(zhǔn)合成。

· 發(fā)現(xiàn)了手性納米佐劑進(jìn)入免疫細(xì)胞機(jī)制：通過(guò)冷凍電鏡、光譜和蛋白分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)主要由CD97和EMR1兩種七次跨膜蛋白介導(dǎo)了手性納米佐劑進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制。

· 發(fā)現(xiàn)了手性納米佐劑介導(dǎo)免疫應(yīng)答的機(jī)制：研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞的活化與手性納米佐劑的手性強(qiáng)弱呈現(xiàn)相關(guān)性。手性納米材料通過(guò)激活炎癥小體NLRP3途徑，調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá)模式，介導(dǎo)了細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答。

致謝

感謝江南大學(xué)食品學(xué)院胥傳來(lái)教授對(duì)本文提供的信息和建議。

作者：胥傳來(lái)團(tuán)隊(duì)

編輯：酥魚(yú)、靳小明

排版：棋子

研究團(tuán)隊(duì)

江南大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)室胥傳來(lái)教授團(tuán)隊(duì)，30多年來(lái)一直致力于小分子化合物的單克隆抗體制備與免疫分析檢測(cè)關(guān)鍵技術(shù)研究。系統(tǒng)開(kāi)展了小分子抗原表位設(shè)計(jì)與修飾研究，提出了基質(zhì)效應(yīng)增強(qiáng)的高滴度單克隆抗體制備技術(shù)，建成了國(guó)內(nèi)外最大的小分子單克隆抗體資源庫(kù)（5000余株細(xì)胞株）；以污染物快速甄別與現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)為主線，研發(fā)了系列免疫快速檢測(cè)試紙條、試劑盒、親和層析柱、免疫磁珠以及快速檢測(cè)試劑與儀器，廣泛應(yīng)用于食品、糧食、農(nóng)產(chǎn)品、化妝品、環(huán)境中等風(fēng)險(xiǎn)因子的日常監(jiān)測(cè)。

研究團(tuán)隊(duì) | 胥傳來(lái)供圖

論文信息

發(fā)布雜志 《自然》nature

發(fā)布時(shí)間 2022年1月19日

發(fā)布標(biāo)題 Enantiomer-dependent immunological response to chiral nanoparticles

（DOI：10.1038/s41586-021-04243-2）

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原標(biāo)題：《Nature重磅！江南大學(xué)胥傳來(lái)團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)高效介導(dǎo)免疫應(yīng)答的手性納米免疫佐劑》

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