1978年，“基因工程之父”赫伯特·韋恩·伯耶（Herbert Wayne Boyer）聯(lián)合創(chuàng)立的全球生物技術(shù)巨擘基因泰克公司（Genentech）宣布，他們成功利用大腸桿菌生產(chǎn)出了重組人胰島素。4年之后，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準基因泰克與禮來公司合作申報的重組人胰島素上市?；蚬こ讨扑幮聲r代自此開始。 

幾十年之后，科學界和工業(yè)界利用細菌這一簡單的模式生物做了更多嘗試?！吧鲜兰o90年代，學術(shù)界就開始探索將基因工程菌本身作為一種活的藥物，而工業(yè)界對其進行的新藥研發(fā)，則差不多有6年左右時間?！苯眨瑖鴥?nèi)新藥研發(fā)企業(yè)和度生物醫(yī)藥（上海）有限公司（下稱“和度生物”）的創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官向斌如是表示。 

2019年，向斌在上海張江成立和度生物。該公司從腸道生物學角度出發(fā)認識并治療疾病，主要通過CRISPR-Cas9等基因編輯方法，將潛在的疾病治療基因整合至細菌染色體的特定位點，構(gòu)建基因工程菌并遞送至腸道，將之開發(fā)成一種活性生物藥。 

就在今年10月，和度生物宣布完成了Pre-A 輪融資。該輪融資由鼎暉投資領(lǐng)投，道遠資本、隆門資本與中盈鑫達跟投，將用于加速和度生物創(chuàng)新藥研發(fā)，推動腸道細菌載體基因治療研究進入臨床前藥物開發(fā)階段。

值得一提的是，和度生物是中國首批從事腸道細菌載體基因治療的新藥研發(fā)企業(yè)?！拔覀兣c這一領(lǐng)域全球最前沿的企業(yè)差距并不大，起步也就晚了3年左右的時間，但是我們正在努力追趕歐美企業(yè)，希望能彌補這3年的時間差?！毕虮髲娬{(diào)，相比于傳統(tǒng)的藥物方法學，在新興的方法學和技術(shù)領(lǐng)域中，中國的原創(chuàng)性新藥更有可能做到全球第一梯隊的水平。

向斌于2001年在復(fù)旦大學上海醫(yī)學院獲得神經(jīng)生物學專業(yè)的博士學位，師從著名的裴鋼院士和馬蘭院士；隨后其前往知名的美國冷泉港實驗室進行癌癥生物學的博士后研究。2008年，向斌正式回國加入新藥研發(fā)的工業(yè)界隊伍，先后在跨國藥企阿斯利康和諾華上海研發(fā)中心工作。

“我在這10多年里最大的收獲，是對新藥研發(fā)的原則和科學規(guī)律有了一個比較深刻的認識，和度生物現(xiàn)在開展的研發(fā)工作也是遵循這樣一個原則和科學規(guī)律。”談到過去十余年經(jīng)歷對其創(chuàng)業(yè)的影響，向斌總結(jié)有三大感悟：第一、做藥一定要遵循一個科學的規(guī)律；第二、公司形成以支持研發(fā)隊伍為中心的服務(wù)型管理；第三、要有融合藥物開發(fā)各環(huán)節(jié)能力的“大團隊”構(gòu)架。

時間撥回2014年，彼時還在諾華上海研發(fā)中心工作的向斌承擔起一個任務(wù)，組建一支創(chuàng)新團隊，“為諾華上海研發(fā)中心找尋一些新的方向，包括研究疾病的新維度和新的藥物方法學?！痹谘凶x了大量文獻，并與科學界和工業(yè)界的多位專家們進行咨詢和討論后，向斌和團隊最終決定，從腸道生物學的角度來研究疾病、開發(fā)藥物。

正如向斌所言，盡管和度生物創(chuàng)立于2019年，然而他們想做的事情卻在更早的時候就已經(jīng)啟動?！八晕铱梢哉f，從知識理論探索和經(jīng)驗儲備的角度來說，和度生物并不比國外同領(lǐng)域最前沿的公司晚?！焙投壬锬壳暗牟呗允牵ㄟ^基因工程菌等方式調(diào)節(jié)腸道功能和相應(yīng)的疾病信號。他們認為，這種新興策略有極大的潛力帶來傳統(tǒng)藥物方法學無法達到的突破性治療方法。

實際上，向斌所提的基因工程菌這一方式結(jié)合了目前炙手可熱的基因編輯和合成生物學等新興技術(shù)?！吧鲜兰o90年代雖然有一波合成生物學的熱潮，然而把基因整合到細菌基因組的技術(shù)基礎(chǔ)實際上還不成熟，直到2013年左右，在基因編輯領(lǐng)域具有革命性意義的CRISPR系統(tǒng)讓工業(yè)界找到了更優(yōu)的工具，此時才真正可以將基因工程菌作為藥物來開發(fā)?！?/p>

自創(chuàng)立以來，和度生物針對腫瘤免疫、自身免疫和代謝疾病等，正在開展多個尚未公開報道的First-in-Class創(chuàng)新藥研發(fā)，通過推進首批項目，逐步建成從實驗室研究到人體試驗全流程的基于腸道生物學的基因工程菌新藥研發(fā)平臺。

據(jù)向斌介紹，目前推進最快的新藥項目針對的疾病為代謝罕見病苯丙酮尿癥（PKU）。苯丙酮尿癥是由于苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏使得苯丙氨酸（Phe）無法代謝，血中濃度增高，并引起一系列臨床癥狀的染色體隱性遺傳?。锤改鸽p方均表現(xiàn)為正常人，但攜帶的致病基因可遺傳給子女）。

這一疾病多發(fā)于嬰幼兒時期，患兒主要表現(xiàn)為智力障礙、毛發(fā)變黃、皮膚色白及四肢短小，同時身上有一種特殊的霉臭氣，時有癲癇發(fā)作，這是由于苯丙氨酸在體內(nèi)堆積后，使大腦發(fā)育受到損傷。和度生物該項目則采用補償代謝的原理，將基因工程菌引入新的代謝通路，在腸道降解苯丙氨酸并降低其在人體中的含量，從而治療疾病。

向斌表示，早在諾華期間，其帶領(lǐng)的藥物研發(fā)團隊就計劃針對這一疾病開發(fā)基因治療，團隊最先考慮的是AAV病毒載體基因療法，“但AAV方式引出了新的問題，其中一個就是基于AAV的創(chuàng)新藥定價往往極高，在海外可達數(shù)百萬美元，而罕見病患者的家庭大多是無法承擔如此高昂的治療費用的，這條路顯然行不通。”而他帶領(lǐng)和度生物探索的就是一條盡可能在未來可以提高藥物可及性的路徑，讓更多的患者可以負擔得起創(chuàng)新的療法。

值得關(guān)注的是，走在基因工程菌這一細分領(lǐng)域最前面的美國Synlogic公司已經(jīng)在類似的項目上取得了積極的成果。就在今年的9月20日，Synlogic 宣布，用于治療苯丙酮尿癥的候選藥物SYNB1618臨床II期試驗獲得陽性結(jié)果，并有望進入三期臨床試驗。

Synlogic公司的結(jié)果一定程度上給包括和度生物在內(nèi)的公司增加了信心，證明了這一路徑的可行性、有效性、和安全性。向斌透露，目前公司用于治療苯丙酮尿癥的這一項目正在藥物開發(fā)階段，希望在各方支持下最快于2023年進入到真正的臨床試驗階段。

談及落戶張江的感受，向斌如此表述，“張江已經(jīng)形成了一個創(chuàng)新生態(tài)，當你走在張江藥谷的大街上，就能夠在空氣中聞到‘創(chuàng)新的味道’?！?/p>

實際上，在向斌看來，就在10年前，中國尚沒有創(chuàng)新研發(fā)的氛圍，藥物研發(fā)仍以仿制為主?！斑@10年是一個逐漸過渡的狀態(tài)，最開始是仿制歐美原研藥，其間經(jīng)歷了跟隨式創(chuàng)新，但近年開始出現(xiàn)了真正的原始創(chuàng)新?！彼嘈?，10年后的今天，中國的一部分生物技術(shù)企業(yè)（Biotech）是真正想做創(chuàng)新藥的，“真正的創(chuàng)新是不僅僅在中國，而是在全球范圍內(nèi)的首創(chuàng)新藥，我相信這是很多創(chuàng)始人的一個理想?！?/p>

當然，中國的生物技術(shù)公司目前也已形成了一股備受關(guān)注的力量。據(jù)向斌個人的觀察，跨國制藥公司顯然也已經(jīng)關(guān)注到了中國生物科技新的浪潮，他們縮小了原來在華的早期研發(fā)規(guī)模，更多偏向于合作、收購、與臨床布局?！斑@是出于戰(zhàn)略考量，也與跨國藥企全球的政策趨勢是一致的，這證明中國的Biotech（生物科技公司）有能力開始承擔一些探索性的創(chuàng)新研究?！痹谶@一趨勢下，和度生物也將采用“兩條腿走路”的方式，在自己具備研發(fā)和商業(yè)化能力的同時，探索與成熟的醫(yī)藥公司共同開發(fā)合作。 

向斌認為，基因工程技術(shù)開啟了創(chuàng)新藥研發(fā)的一個新時代，而從生物科學基礎(chǔ)研究的角度來看，“中國正處于一個臨界點，開始有能力做出更多原始創(chuàng)新的產(chǎn)品?！睍性絹碓蕉嗟谋就猎瓌?chuàng)藥出現(xiàn)。

然而，目前全球還沒有用基因工程技術(shù)研制的新藥上市，企業(yè)又如何獲得藥物監(jiān)管部門的認可？

因此，向斌希望前沿領(lǐng)域的生物技術(shù)企業(yè)能獲得更多政策方面的支持，“真正把原始創(chuàng)新生態(tài)體系培養(yǎng)起來，國際藥企自然會愿意通過與國內(nèi)創(chuàng)新生物技術(shù)公司合作的方式，更多地參與到中國的生物醫(yī)藥生態(tài)系統(tǒng)里面?！?/p>

“希望前沿技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的原創(chuàng)新藥項目能夠吸引不同層次監(jiān)管部門的注意，并參與到這些項目的實際推動過程當中來，通過與企業(yè)的溝通和指導(dǎo)，一同推進創(chuàng)新領(lǐng)域產(chǎn)品落地?！边@會讓監(jiān)管部門對新的方法學有越來越多的了解，明晰產(chǎn)品的優(yōu)點是什么、局限性是什么，“這樣出臺的指導(dǎo)原則或者技術(shù)標準會更加貼近前沿技術(shù)的發(fā)展趨勢?！?/p>