2018年1月，隨著一劑Milasen通過腰椎穿刺注入7歲女孩Mila的鞘內(nèi)，人類醫(yī)療迎來里程碑：FDA歷史上首次批準(zhǔn)為一個(gè)病人設(shè)計(jì)開發(fā)反義核酸藥物、“單一患者”（N-of-1）概念首次成為現(xiàn)實(shí)…… 

2歲時(shí)，Mila還活潑好動(dòng)，但到3歲，父母發(fā)現(xiàn)其右足開始向內(nèi)轉(zhuǎn)。4歲時(shí)她睡前讀書臉幾乎要貼著書。5歲時(shí)，患兒開始就醫(yī)，原因是語言能力差，社交能力退化，而且越來越笨手笨腳。在患兒6歲生日前的幾個(gè)月內(nèi)，癥狀進(jìn)展加速；視力迅速下降、頻繁跌倒、構(gòu)音障礙和吞咽困難之后住院治療。 

2018年1月，F(xiàn)DA歷史上首次批準(zhǔn)為一個(gè)病人（圖中小女孩Mila）設(shè)計(jì)開發(fā)反義核酸藥物。

Mila的頭部磁共振成像（MRI）顯示大腦和小腦輕度萎縮，24小時(shí)腦電圖顯示有數(shù)次亞臨床全身性癲癇發(fā)作。女孩被診斷出罕見?。哼@是一種罕見的致死性神經(jīng)退行性疾病，是神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥7（CLN7，巴頓?。┲械囊环N。 

2017年，波士頓兒童醫(yī)院的神經(jīng)病學(xué)和遺傳學(xué)專家Dr.Tiothy Yu和團(tuán)隊(duì)為Mila設(shè)計(jì)了一款靶向SVA的反義核酸藥物，取名“Milasen”，并委托公司定制合成。 

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，良渚實(shí)驗(yàn)室百人計(jì)劃研究員、博士生導(dǎo)師沈?qū)幗衲瓿鮿偦氐絿?guó)內(nèi)。在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者采訪時(shí)她表示，其在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后訓(xùn)練期間所在的實(shí)驗(yàn)室就曾參與了Mila的遺傳診斷和“Milasen”這款藥物的研發(fā)。

“很可惜，這位小朋友后來還是去世了，但是我們認(rèn)為藥物對(duì)她的病程還是有一定的延緩和效果?！?nbsp;

這件事帶給沈?qū)幍挠|動(dòng)是，“針對(duì)患者的遺傳突變快速開發(fā)出個(gè)性化治療藥物這樣一條路是能打通的，我也覺得這值得我們?cè)诹间緦?shí)驗(yàn)室這樣的轉(zhuǎn)化型科研機(jī)構(gòu)中進(jìn)一步探索。”

研究的時(shí)間線和遺傳學(xué)診斷，摘自研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的論文。

Miasen是個(gè)體化基因組醫(yī)學(xué)的一個(gè)范例?？茖W(xué)的進(jìn)步使得“單一患者”藥不再遙遠(yuǎn)，這對(duì)廣大苦于“無藥可治”的罕見病患者來說無疑是隧道盡頭的一道光，對(duì)中國(guó)的罕見病研發(fā)也是一大鼓舞。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院副院長(zhǎng)、上海市出生缺陷防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的副主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組組長(zhǎng)周文浩將罕見病藥物的研發(fā)視為解決一個(gè)“分子問題”。

他在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者采訪時(shí)表示，“罕見病是人類很極端的健康問題，這個(gè)極端問題呈現(xiàn)在一些病人出現(xiàn)的癥狀離散度被拉得很大。那么在罕見病整個(gè)體系的研發(fā)過程中，對(duì)這樣一個(gè)‘分子’世界的解決方案，或許可以得到‘分母’，也就是整個(gè)人群的某類特征性問題的普世化方案?！?/p>

“所以孤兒藥不一定是真正的孤兒藥，我們?cè)谘芯亢币姴〉臅r(shí)候也不是僅僅在研究罕見病，對(duì)于全人群的健康福祉，它實(shí)際上有重要的意義和價(jià)值?！敝芪暮茝?qiáng)調(diào)。

目前中國(guó)罕見病治療藥物仍存在大量未被滿足需求。澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者近日參加了2021年中國(guó)罕見病大會(huì)，國(guó)家工信部消費(fèi)品工業(yè)司副司長(zhǎng)周健在大會(huì)上提到，我國(guó)罕見病藥物供應(yīng)保障面臨著主要的挑戰(zhàn)是，從供給來看，由于罕見病新藥開發(fā)難度大、單病種患病人數(shù)少、藥品用量小、市場(chǎng)規(guī)模不確定，企業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)缺乏積極性。從需求上看，罕見病診治能力不足，尤其是一些高值罕見病藥物的可及性比較差。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局副局長(zhǎng)陳時(shí)飛在大會(huì)上表示，罕見病藥品研發(fā)難度大、幅度高、周期長(zhǎng)，一直難以滿足患者臨床需求。介紹，今年國(guó)家藥監(jiān)局新批準(zhǔn)了利司撲蘭口服溶液用散、布羅索尤單抗注射液等10個(gè)罕見病藥品，用于治療脊髓性肌萎縮癥、青年帕金森、高氨血癥等罕見病，這些藥品填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)相關(guān)罕見病治療用藥的空白，為臨床用藥提供了選擇，為更多的罕見病患者延緩病情發(fā)展、提高生活質(zhì)量帶來了希望。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局副局長(zhǎng)陳時(shí)飛。

此前的2018年5月，國(guó)家衛(wèi)健委、科技部、工信部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局五部委聯(lián)合公布《第一批罕見病目錄》，121種疾病納入目錄。 

梳理這121種罕見病，其中74種在全球已有治療藥物上市，另有47種尚無有效治療藥物。而這74種有藥可治的罕見病全球已有162種藥品上市，但中國(guó)僅有83種藥品上市，可治療53種罕見病。

“罕見病藥物市場(chǎng)本身就是客觀存在的，患者的需求是剛性的，只不過現(xiàn)在關(guān)注到的可能僅僅是‘冰山一角’?！笔锓结t(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)、首席執(zhí)行官嚴(yán)知愚在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者采訪時(shí)如是表示。嚴(yán)知愚曾于2009年加入愛可泰隆（后被強(qiáng)生收購），任愛可泰隆中國(guó)總經(jīng)理。 

在愛可泰隆任職期間，嚴(yán)知愚系統(tǒng)接觸了罕見病領(lǐng)域。在愛可泰隆中國(guó)團(tuán)隊(duì)的促成下，中國(guó)參與了肺動(dòng)脈高壓（PAH）2個(gè)新產(chǎn)品的全球關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。曙方醫(yī)藥成立于2019年，公司將自身定位為“一家專注于中國(guó)罕見病新藥研發(fā)和商業(yè)化的創(chuàng)新型企業(yè)”?！笆聦?shí)上，中國(guó)本土的罕見病藥物商業(yè)化是比較難的，我們希望能探索出一種成功的商業(yè)化模式。”

四川大學(xué)華西醫(yī)院罕見病研究院院長(zhǎng)袁慧軍教授在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者采訪時(shí)也強(qiáng)調(diào)了基礎(chǔ)研究的重要性?！拔矣X得現(xiàn)階段中國(guó)科學(xué)家非常需要做的一件事情，就是能夠沉下心來、安安靜靜地積累我們行業(yè)的核心價(jià)值，拿出來的研究成果能夠得到國(guó)際同行越來越多的認(rèn)可和尊敬，真正獲得行業(yè)的國(guó)際話語權(quán)?！?/p>

四川大學(xué)華西醫(yī)院罕見病研究院院長(zhǎng)袁慧軍教授。

藥物供應(yīng)保障存在多種問題

從全球范圍內(nèi)來看7000多種罕見病中，只有不到5%的罕見病有有效的藥物治療。無藥可用，是橫貫在全球患者面前的一大難題。

這一難題在中國(guó)更為突出。常住北京的李先生的兒子是一位黏多糖貯積癥（MPS）的重型Ⅱ型患者。李先生告訴澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者，他的兒子出生于2005年，在近3歲時(shí)確診。彼時(shí)，國(guó)內(nèi)的黏多糖貯積癥患者，除了針對(duì)呼吸及心血管系統(tǒng)合并癥、耳聾、腦積水、外科矯正和康復(fù)等對(duì)癥治療外，只有骨髓移植或者造血干細(xì)胞一直被推薦用于部分患者，并無其他有效藥物治療。

“醫(yī)生就跟我說這是絕癥，沒辦法治療，讓我們回去多照顧照顧他。我問醫(yī)生還有什么方法嗎？哪怕有一點(diǎn)希望我都可以給他治，他就說你去看看骨髓移植這塊還有沒有希望?！比欢?，花了2年多的時(shí)候，李先生的兒子都沒有找到合適的配型，且風(fēng)險(xiǎn)較高，最后只能放棄。

直到2011年11月，李先生才了解到國(guó)外實(shí)際上已有黏多糖貯積癥Ⅱ型治療藥物上市。2006年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)罕見病巨頭夏爾公司（后被武田制藥收購）生產(chǎn)的艾杜硫酸酯注射劑（Elaprase）上市，這是首個(gè)用于治療黏多糖貯積癥的藥物。韓國(guó)GC Pharma公司隨后也開發(fā)上市了相關(guān)藥物?！拔乙婚_始去中國(guó)香港買藥，后面幾年又從韓國(guó)買藥?！?/p>

李先生的兒子接受的是黏多糖貯積癥的酶替代療法。澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者此前參加了由浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院黨委副書記、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)罕見病學(xué)組副組長(zhǎng)、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)副主任委員鄒朝春組織的線上兒科疑難遺傳病研討會(huì)，其團(tuán)隊(duì)成員介紹，酶替代療法的原理為，藥物通過細(xì)胞內(nèi)化進(jìn)入溶酶體，然后代替患者本身缺陷的內(nèi)源性酶，有效降解累積的底物從而達(dá)到治療目的。

這樣的經(jīng)歷是罕見病患者求藥困境中的一種。就中國(guó)罕見病藥物的供應(yīng)保障問題，周健在2021年中國(guó)罕見病大會(huì)上具體提到，以中國(guó)第一批罕見病目錄收錄的121中罕見病為基礎(chǔ)梳理，國(guó)內(nèi)主要存在四點(diǎn)問題：第一，部分罕見病全球無藥可用。74種罕見病已有治療藥物上市，另有47種罕見病尚無有效治療藥物。

第二，部分罕見病藥物，尚未在境內(nèi)上市。目錄中全球有藥可用的74種罕見病中，已有162種治療藥品上市。其中，只有83種在我國(guó)上市，可治療53種罕見病，另有21種罕見病的藥物還沒有在國(guó)內(nèi)上市。

第三，還存在超適應(yīng)癥用藥的現(xiàn)象。以上83種已在我國(guó)上市的罕見病治療藥物中，明確以相應(yīng)罕見病適應(yīng)癥注冊(cè)的藥品，僅有55種，能夠治療31種罕見病。比如，臨床中廣泛使用的西羅莫司來治療神經(jīng)系統(tǒng)罕見病結(jié)節(jié)性硬化癥，但是該藥品并未獲批使用于該癥狀，導(dǎo)致急救患者需要用藥的情況下，給醫(yī)院和醫(yī)生用藥的選擇帶來了一定的困難。

第四，部分低價(jià)罕見病藥物已發(fā)生供應(yīng)短缺的問題。由于部分已上市罕見藥銷售價(jià)格低，市場(chǎng)規(guī)模小，企業(yè)生產(chǎn)積極性不高，受原料藥漲價(jià)，產(chǎn)線搬遷或改造的影響，也容易發(fā)生供應(yīng)不及時(shí)，不足量的情況。

就上述第四點(diǎn)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（下稱“浙大二院”）副院長(zhǎng)、中國(guó)罕見病聯(lián)盟浙江省協(xié)作組主任吳志英教授在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者采訪時(shí)就提到，她鉆研和診療了30年的肝豆?fàn)詈俗冃赃@一疾病就曾遭遇過藥品“斷供”的情況。

肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咭脖环Q為“銅娃娃”，價(jià)格低廉的D-青霉胺是“銅娃娃”們最常用的排銅藥物。然而，2017年初，全國(guó)范圍出現(xiàn)大面積青霉胺片斷貨。這種小品種藥物短缺情況最終引起政府部門重視，由工信部倡導(dǎo)的國(guó)家小品種藥（短缺藥）供應(yīng)保障聯(lián)合體（簡(jiǎn)稱“藥聯(lián)體”）應(yīng)時(shí)而生。

2018年，國(guó)家工信部等四部委聯(lián)合發(fā)文，開展小品種藥（短缺藥）集中生產(chǎn)基地建設(shè)，在全國(guó)范圍內(nèi)布局六家集中生產(chǎn)基地，同步組建小品種藥（短缺藥）生產(chǎn)供應(yīng)保障聯(lián)合體（簡(jiǎn)稱“藥聯(lián)體”）。

對(duì)于“境外有藥、境內(nèi)無藥”的情況，紐福斯首席執(zhí)行官陸英明博士在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者采訪時(shí)表示，在相關(guān)政策和治療機(jī)制不完善的多重因素下，中國(guó)的罕見病用藥價(jià)格仍普遍偏高。他認(rèn)為，僅靠基本醫(yī)療保險(xiǎn)來支付罕見病的費(fèi)用是不現(xiàn)實(shí)的，“罕見病醫(yī)療保障的缺乏一直是相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的最大阻力?！?/p>

紐福斯是中國(guó)首家專注于眼科疾病的基因治療公司，成立于2016年，三位聯(lián)合創(chuàng)始人分別為李斌教授、肖溯博士以及蔡大波先生。陸英明提到，上世紀(jì)90年代早期，他便開始研究AAV基因治療。其先后在不同公司擔(dān)任多個(gè)職位，包括復(fù)宏漢霖、Spark Therapeutics等。 

2017年底， Spark Therapeutics公司基于AAV的眼科基因療法Luxturna獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，這也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)基因治療產(chǎn)品，陸英明彼時(shí)擔(dān)任臨床研究和運(yùn)營(yíng)負(fù)責(zé)人。此外，2006至2009年期間，陸英明還擔(dān)任FDA罕見病臨床設(shè)計(jì)委員會(huì)工業(yè)委員會(huì)的成員之一，專注于優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以縮短藥物開發(fā)時(shí)間。

“我們希望通過獲得全球首個(gè)中國(guó)研發(fā)、價(jià)格合理的AAV基因治療產(chǎn)品的批準(zhǔn)，填補(bǔ)中國(guó)在體內(nèi)基因治療方面的空白?！标懹⒚鞅硎尽?/p>

國(guó)際資本為何青睞罕見病

值得注意的是，盡管是罕見病用藥，但這類藥物在國(guó)際上卻一直備受大藥企青睞，大手筆并購手握治療方案的罕見病生物技術(shù)公司。

今年9月30日，默沙東和 Acceleron制藥宣布，兩家公司已達(dá)成最終協(xié)議，默沙東將通過其子公司以現(xiàn)金支付方式收購Acceleron制藥，總價(jià)值約合115億美元。Acceleron是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于抗癌藥和針對(duì)罕見病的孤兒藥的研發(fā)，在孤兒藥方面核心在研藥物包括治治療肺動(dòng)脈高壓的Sotatercept（ActRIIA-Fc）、治療系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（SSc ILD）的ACE-1334和治療地中海貧血的Luspatercept（ActRIIB-Fc）。

罕見病領(lǐng)域的并購此前也出現(xiàn)過多次重磅交易。 2011年，賽諾菲以201億美元收購健贊，成為彼時(shí)全球第二大金額的并購交易；2018年，武田以650億美元并購夏爾，當(dāng)時(shí)被稱為“蛇吞象”，武田也自此躋身全球制藥企業(yè)TOP10；2021年7月，阿斯利康宣布完成了390億美元成功收購亞力兄制藥的計(jì)劃，這也是阿斯利康自1999年成立以來最大金額收購個(gè)案紀(jì)錄。

北?？党扇蜓芯扛笨偛弥煸葡椴┦孔?001年2月起在健贊工作超過17年，擔(dān)任過多個(gè)職務(wù)。他在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者采訪時(shí)談到，“2011年的時(shí)候，賽諾菲以201億美元收購了我當(dāng)時(shí)所在的健贊，就是因?yàn)槭强吹搅私≠澰诤币姴☆I(lǐng)域的成功。這從側(cè)面反映了大的制藥公司開始對(duì)罕見病引起了重視，也決定大額投資罕見病?！?/p>

早在1991年，健贊的第一個(gè)重要產(chǎn)品Ceredase（阿糖苷酶）就被FDA批準(zhǔn)，用于治療戈謝?。℅aucher's disease），這也是第一代酶替代治療藥物。

諾華全球藥品開發(fā)（中國(guó)）負(fù)責(zé)人王興利在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者采訪時(shí)表示，孤兒藥是檢測(cè)治療疾病高端機(jī)制的一條捷徑?！笆紫?，它治療的是罕見病的病人，這類病人之前沒有治療手段。而常見疾病往往不是由于單個(gè)基因突變導(dǎo)致，因此很難用基因治療、反義寡核苷酸 (ASO)或RNA干擾 (RNAi)這樣的小核酸藥物，以及細(xì)胞療法這樣最新的技術(shù)和手段去治療?！?/p>

2019年5月24日，諾華旗下AveXis公司宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)將Zolgensma?（onasemnogene abeparvovac-xioi）用于治療2歲以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）出現(xiàn)雙等位基因突變的SMA兒童患者。

王興利補(bǔ)充解釋，針對(duì)罕見疾病的治療，不僅可以對(duì)這部分病人帶來好處，“同時(shí)，我們未來還可以把這些治療技術(shù)擴(kuò)展到常見疾病里面。”

在他看來，大藥企紛紛布局罕見病的原因即在于此。王興利談到，“首先，病人確實(shí)需要，當(dāng)然因?yàn)楸容^小眾最初花費(fèi)也高，但慢慢地花費(fèi)會(huì)降低，因?yàn)樗磥砜梢杂糜诟Ｒ姷募膊　！睙o論最初開發(fā)罕見病的創(chuàng)新企業(yè)，還是布局罕見病的大藥企，“都要走長(zhǎng)遠(yuǎn)的路?！?/p>

博雅輯因首席執(zhí)行官魏東在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者采訪時(shí)也談到了對(duì)上述現(xiàn)象的理解。魏東曾在BioMarin、夏爾公司這樣的罕見病巨頭領(lǐng)導(dǎo)并管理多個(gè)創(chuàng)新藥從I期至III期和報(bào)批的全球臨床開發(fā)工作。他認(rèn)為，國(guó)際上的生物科技公司和藥企對(duì)罕見病投入的原因有多方面，“罕見病當(dāng)中大多是遺傳性疾病，這類疾病大家可能已經(jīng)知道了致病原因，但就是沒有治療方案，在這個(gè)時(shí)候，科學(xué)家們（后來或成立公司）有天然的動(dòng)機(jī)，想要去尋找新的科學(xué)技術(shù)治療疾病?！?/p>

再者，一旦研究人員掌握了相應(yīng)的技術(shù)，對(duì)罕見病藥物開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)則相對(duì)較低?！安幌裎覀冎委焺e的常見疾病，比如2型糖尿病，實(shí)際上可能有非常多的原因都可能引起，而在遺傳病上，你一旦發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特殊的基因和致病機(jī)制，那就相對(duì)容易切入，一般也就認(rèn)為研發(fā)成功的幾率要更大一些?！?/p>

當(dāng)然，魏東也認(rèn)為，這和整個(gè)藥物開發(fā)的創(chuàng)新環(huán)境也密不可分。

全球罕見病和孤兒藥革命性發(fā)展起始于1983年，美國(guó)則是全球最早關(guān)注到孤兒藥開發(fā)的立法國(guó)家。羅納德·里根總統(tǒng)在1983年1月4日簽署了《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act），旨在鼓勵(lì)研發(fā)罕見病用藥和治療方法，并制定了對(duì)制藥界影響深遠(yuǎn)的“孤兒藥資格認(rèn)定”（ODD）計(jì)劃。

《孤兒藥法案》也給出了美國(guó)“罕見病”的定義：國(guó)內(nèi)每年患病人數(shù)低于20萬；患病人數(shù)超過20萬，但美國(guó)尚未有治療該疾病的方法，且從該藥物中不能獲得預(yù)期利潤(rùn)。

美國(guó)孤兒藥產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)享有一系列的激勵(lì)機(jī)制。例如，孤兒藥臨床研究費(fèi)用享受50%稅的免稅優(yōu)惠，并且具有延長(zhǎng)免稅時(shí)限的資格；藥品獲得孤兒藥認(rèn)定后，享受稅收減免，減免金額上限為該藥品相關(guān)臨床試驗(yàn)費(fèi)用的50%；免除孤兒藥產(chǎn)品的申請(qǐng)人應(yīng)繳納的FDA審評(píng)費(fèi)用；開辟孤兒藥審批“綠色通道”； 藥物獲準(zhǔn)后享有7年市場(chǎng)獨(dú)占期等。

數(shù)據(jù)顯示，在1983年之前，美國(guó)上市的孤兒藥的只有38 種，《孤兒藥法案》頒布后至今，美國(guó)FDA已有500多種孤兒藥被批準(zhǔn)上市。

“從1983年以來， FDA批準(zhǔn)的孤兒藥上市的數(shù)目逐年遞增，在近5年出現(xiàn)了井噴式的一個(gè)發(fā)展?fàn)顩r。現(xiàn)在FDA每年批準(zhǔn)上市新藥里面，40%-50%都有孤兒藥資格認(rèn)定，全球上市的累計(jì)銷售前10名的重磅級(jí)產(chǎn)品，80%也都有孤兒藥資格認(rèn)定?！北焙？党蓜?chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官薛群在2021年中國(guó)罕見病大會(huì)上如此表示，薛群也是中國(guó)罕見病聯(lián)盟副理事長(zhǎng)。

中國(guó)罕見病藥物研發(fā)蹣跚起步

相比之下，中國(guó)對(duì)罕見病藥物的關(guān)注起步較晚。當(dāng)然，如果放置到整個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的大背景下去看待這個(gè)問題，中國(guó)的新藥研發(fā)也是在最近的10年里才迎來快速發(fā)展。 

中國(guó)如何對(duì)待罕見病的防治研究？中國(guó)工程院院士、國(guó)家罕見病診療與保障專家委員會(huì)顧問鐘南山在2021年中國(guó)罕見病大會(huì)上的致辭中表達(dá)了其個(gè)人想法：

第一，罕見病雖罕見，但在我們國(guó)家，任何一個(gè)罕見病病人的絕對(duì)數(shù)量是很多的，實(shí)際上這是一個(gè)容易被忽視的一個(gè)弱勢(shì)團(tuán)體。據(jù)我了解有將近兩三千萬，國(guó)家對(duì)于罕見病患者群體的關(guān)注體現(xiàn)了黨和國(guó)家“生命至上”的國(guó)策；

第二，罕見病帶動(dòng)了我們對(duì)很多疾病鑒別診斷的認(rèn)識(shí)水平。我自己很有體會(huì)，要搞清一個(gè)罕見病，你必須要對(duì)很多所謂的常見病或者少見的病要有比較多的認(rèn)識(shí)以后，排除了以后，再經(jīng)過一些特殊診斷來得到一個(gè)正確的診斷；

第三，由于我們國(guó)家不管是哪個(gè)領(lǐng)域的一種罕見病，它的病例絕對(duì)數(shù)可能在世界上都是最多的，所以我們國(guó)家對(duì)罕見病的深入研究將為它的防治提供新的思路。我們也發(fā)現(xiàn)，比如說淋巴管肌瘤?。↙AM），它的確是有不同的亞型，這樣的話在治療上選擇用藥是應(yīng)該有差異的。所以我國(guó)對(duì)罕見病方面的研究，將為國(guó)際上在這個(gè)領(lǐng)域的防治工作做出新的貢獻(xiàn)。

中國(guó)工程院院士、國(guó)家罕見病診療與保障專家委員會(huì)顧問鐘南山。

談到中國(guó)罕見病藥物研發(fā)的現(xiàn)狀，薛群認(rèn)為，目前來講，中國(guó)的罕見病和孤兒藥物市場(chǎng)尚未開放，目前全中國(guó)每一年消費(fèi)在該領(lǐng)域的收入占全球的比例不達(dá)1%，“這還包括了很多非傳統(tǒng)治療和住院費(fèi)，而不是純粹的藥物費(fèi)?！?/p>

不過，受國(guó)內(nèi)整個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的帶動(dòng)，以及相關(guān)政策的陸續(xù)出臺(tái)，國(guó)內(nèi)關(guān)注罕見病藥物的企業(yè)也在逐漸增多?！敖陙?，尤其是2018年國(guó)家第一批罕見病目錄發(fā)布以來，相關(guān)政策陸續(xù)出臺(tái)，這些政策激發(fā)了很多藥物研發(fā)公司和投資人的高度興趣?！眹?yán)知愚表示。

這些公司一般分為專注罕見病生物技術(shù)的公司和以罕見病為切入點(diǎn)的創(chuàng)新性技術(shù)平臺(tái)的公司。前者包括曙方醫(yī)藥、北?？党伞樼f醫(yī)藥等，后者有紐福斯、博雅輯因、信念醫(yī)藥等。

“國(guó)內(nèi)的公司正在雨后春筍般地誕生，但是絕大多數(shù)仍處于種子輪、天使輪或者是早期A輪的發(fā)展階段，所以才剛剛起步。”薛群如此表示。其帶領(lǐng)的北海康成是國(guó)內(nèi)走在最前面的一家，公司成立于2012年。剛剛過去的12月10日，北海康成正式在香港聯(lián)合交易所有限公司主板上市，上市前公司經(jīng)歷5輪融資共募集了超過2.5億美元資金。

值得一提的是，去年9月，北?？党捎糜谥委燄ざ嗵琴A積癥Ⅱ型的長(zhǎng)期酶替代治療藥物海芮思（Hunterase?）（艾度硫酸酯酶β注射液）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局上市批準(zhǔn)。

此前的2019年1月，北海康成獲得韓國(guó)綠十字公司（GC Pharma）海芮思的大中華地區(qū)獨(dú)占許可協(xié)議，并于同年7月向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局遞交新藥上市申請(qǐng)。這是北?？党稍谥袊?guó)商業(yè)化的第一個(gè)罕見病藥物，也是國(guó)內(nèi)首個(gè)且唯一的全球新一代治療黏多糖貯積癥Ⅱ型的酶替代療法。

除了快速引進(jìn)國(guó)外已有而國(guó)內(nèi)患者亟需的用藥，正如前面提到，罕見病是檢測(cè)基因治療等新技術(shù)的一條捷徑。在國(guó)外已經(jīng)驗(yàn)證相對(duì)成熟的病種上，國(guó)內(nèi)近年來創(chuàng)立的生物技術(shù)公司也在以這些疾病為治療對(duì)象從頭開始打磨和證明自己的技術(shù)平臺(tái)。

今年的1月18日，博雅輯因宣布中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已經(jīng)批準(zhǔn)其針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血的CRISPR/Cas9基因編輯療法產(chǎn)品ET-01的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。9月8日，該公司宣布完成首例患者入組。“一般來說，第一個(gè)項(xiàng)目上的挑戰(zhàn)會(huì)比較多，而在第一個(gè)項(xiàng)目上克服困難的經(jīng)驗(yàn)和成功，將幫助我們降低在這個(gè)平臺(tái)上其他項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)，于是總體的價(jià)值就顯現(xiàn)出來了。”魏東認(rèn)為，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥進(jìn)入目前這個(gè)階段，大的平臺(tái)概念慢慢開始出現(xiàn)了。

今年的1月18日，博雅輯因宣布中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已經(jīng)批準(zhǔn)其針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血的CRISPR/Cas9基因編輯療法產(chǎn)品ET-01的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

和度生物的創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官向斌在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者采訪時(shí)也透露，公司目前推進(jìn)最快的新藥項(xiàng)目針對(duì)的疾病為罕見病苯丙酮尿癥（PKU）。

苯丙酮尿癥是由于苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏引起血苯丙氨酸（PHe）濃度增高，并引起一系列臨床癥狀的染色體隱性遺傳病。和度生物該項(xiàng)目則采用補(bǔ)償代謝的原理，將基因工程菌引入新的代謝通路，在腸道降解苯丙氨酸并降低其在人體中的含量，從而治療疾病。項(xiàng)目最快將于2023年進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

“我們可以看到，從2017年到2020年，共有17個(gè)針對(duì)性療法在中國(guó)獲批上市，全部都是進(jìn)口藥。”薛群認(rèn)為，本土罕見病藥物研發(fā)目前還處在“0-1”的階段。

薛群也同樣談到一點(diǎn)，“本土的藥企，如果在罕見病能夠有所作為，一定要借鑒于全球的罕見病成功的一些公司，它勢(shì)必是一個(gè)平臺(tái)化的公司，勢(shì)必是一個(gè)高技術(shù)含量的公司，勢(shì)必是一個(gè)全球化的公司?！?/p>

目前國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)產(chǎn)品的研發(fā)剛剛進(jìn)入臨床一期，而在中國(guó)開展的國(guó)際多中心臨床在罕見病領(lǐng)域也是非常少的，薛群說，“這些都是罕見病今后要關(guān)注的一些指標(biāo)性的發(fā)展?！?/p>

國(guó)產(chǎn)研發(fā)創(chuàng)新還缺啥？ 

罕見病藥物如何實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新？這和國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)整體的挑戰(zhàn)類似，同時(shí)有其更深層次的困難。 

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院副院長(zhǎng)、上海市出生缺陷防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的副主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組組長(zhǎng)周文浩。

周文浩對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆瑢?shí)際上從全球來看，基礎(chǔ)研究的科學(xué)家已經(jīng)做了很多工作，發(fā)現(xiàn)新的致病基因，探索機(jī)制研究，“臨床醫(yī)生也發(fā)了很多文章，但對(duì)患者來說更重要的最后‘一公里’的問題沒有解決，這是現(xiàn)狀。”

而國(guó)內(nèi)對(duì)罕見病領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究仍有很大不足。魏東提到，“實(shí)際上在我們看來，國(guó)內(nèi)罕見病藥物研發(fā)最大的一個(gè)問題是對(duì)疾病的機(jī)制研究不夠系統(tǒng)，所以比如我們是做基因編輯療法的，有很多人也在問我們，為什么在國(guó)內(nèi)開展得不夠多？”

他同時(shí)談到，可以看到的是，隨著國(guó)家過去兩年罕見病政策的出臺(tái)，很多做分子診斷的公司和院校都逐漸在罕見病領(lǐng)域開始布局。“我們相信，幾年之后，中國(guó)的研究人員對(duì)這些罕見病，尤其是基因?qū)用孀兓瘜?dǎo)致的罕見病，會(huì)有更多的研究，這樣也可以給我們這樣的公司帶來更多的機(jī)會(huì)?！?/p>袁慧軍今年開始出任四川大學(xué)華西醫(yī)院罕見病研究院院長(zhǎng)，其1995-2002年先后在解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉研究所和美國(guó)愛荷華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院分子耳鼻咽喉研究室從事博士后研究，2003-2014年任解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉研究所聾病分子遺傳學(xué)研究室主任，2015年-2020年任陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳中心主任。 

“我們國(guó)家的基因測(cè)序能力是走在世界前列的，最近十年，國(guó)內(nèi)的一些區(qū)域醫(yī)療中心和一些臨床?？频膶W(xué)科帶頭人，建立了一些全國(guó)性或區(qū)域性的罕見病臨床隊(duì)列?！痹圮娞岬剑膱F(tuán)隊(duì)2013年啟動(dòng)了CDGC大型耳聾隊(duì)列項(xiàng)目，目前已積累了兩萬四千余例耳聾患者的生物樣本，研究產(chǎn)出超過預(yù)期，這是全球最大的一個(gè)單病種罕見病隊(duì)列?！?/p>

袁慧軍認(rèn)為，如果要談成果轉(zhuǎn)化，前提必須是要有真正的成果。近幾年袁慧軍團(tuán)隊(duì)鮮有學(xué)術(shù)論文發(fā)表，“把底層的支撐做扎實(shí)，后面蓋起來的大樓才穩(wěn)固。罕見病基因組學(xué)研究目前仍處于積累期，但我們確實(shí)感受到了近幾年國(guó)內(nèi)的科研積累和創(chuàng)新力正在由量變積累轉(zhuǎn)向質(zhì)變飛躍，中國(guó)學(xué)者的科研創(chuàng)新能力正在實(shí)現(xiàn)歷史性的跨越。”

王興利對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，罕見病藥物研發(fā)的實(shí)力需要具備多個(gè)因素，“技術(shù)力量投入、資金投入、人才能力，這些需要加在一起，中國(guó)企業(yè)需要在這些方面積累足夠?！彼绕涮岬剑鋵?shí)大部分罕見病藥物，一開始都不掙錢，“你完全在付出，這個(gè)還是蠻難的，回報(bào)就是如何能讓它用于更廣泛的疾病領(lǐng)域?！?/p>

朱云祥也著重談到了人才儲(chǔ)備，“從早期的藥物開發(fā)來說，人才的培養(yǎng)也需要一個(gè)過程，要么吸引在國(guó)外受過研發(fā)訓(xùn)練的人，要么從自己內(nèi)部培養(yǎng)，這都需要時(shí)間。相對(duì)來說，罕見病領(lǐng)域早期人才的儲(chǔ)備可能會(huì)比較欠缺，因?yàn)樽龅娜水吘购苌伲嗳嗽谀[瘤、免疫、代謝疾病等領(lǐng)域?！?/p>

罕見病創(chuàng)新生態(tài)需要政策合力保駕護(hù)航 

除了基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的積累沉淀，罕見病藥物研發(fā)上需要更多政策鋪路。 

陳時(shí)飛表示，國(guó)家藥監(jiān)局主要是從兩個(gè)方面鼓勵(lì)支持罕見病治療藥品的研發(fā)上市以及產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。一是優(yōu)化審評(píng)審批程序，加快罕見病新藥的上市速度。二是制定技術(shù)指導(dǎo)原則，構(gòu)建溝通的平臺(tái)。 

2015年以來，國(guó)家藥監(jiān)局持續(xù)深化藥品審評(píng)審批制度改革，采取了建立臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可制度、接受符合要求的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、優(yōu)先審評(píng)審批程序、加速批準(zhǔn)上市等一系列新的舉措，吸引和鼓勵(lì)國(guó)外創(chuàng)新新藥在中國(guó)同步研發(fā)、同步申報(bào)、同步上市。

2018年10月，國(guó)家藥監(jiān)局會(huì)同國(guó)家衛(wèi)健委聯(lián)合發(fā)布了關(guān)于臨床急需境外新藥審評(píng)審批相關(guān)事宜的公告，并遴選發(fā)布了三批臨床急需境外新藥的品種名單，鼓勵(lì)企業(yè)申報(bào)，三批遴選發(fā)布的81個(gè)藥物中，罕見病治療藥品超過一半，目前已經(jīng)有26個(gè)罕見病藥物通過臨床急需境外新藥的專門通道獲批上市。

2020年新修訂的藥品注冊(cè)管理辦法，明確了將具有明顯臨床價(jià)值的防治罕見病的創(chuàng)新藥和改良型新藥納入到優(yōu)先審評(píng)審批程序，對(duì)于臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見病藥品，“我們?cè)?0天內(nèi)審結(jié)。在所有藥品上市申請(qǐng)中，罕見病藥品審評(píng)審批的時(shí)限最短，體現(xiàn)了國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)罕見病患者需求的高度關(guān)注和大力的支持。”

值得一提的是，今年的10月、11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心陸續(xù)發(fā)布了關(guān)于公開征求《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》意見的通知、關(guān)于公開征求《罕見疾病藥物臨床研究統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知。陳時(shí)飛表示，“指導(dǎo)企業(yè)結(jié)合罕見病特征，充分利用有限患者的數(shù)據(jù)開展臨床研發(fā)，指導(dǎo)原則已公開征求意見，成熟后就將發(fā)布實(shí)施?！?/p>這些具體的指導(dǎo)原則的發(fā)布，將為企業(yè)在藥物研發(fā)環(huán)節(jié)消除很多不確定。具有超過20多年年中美臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的天廣實(shí)副總經(jīng)理、首席醫(yī)學(xué)官梁津津在接受澎湃新聞（www.nxos.com.cn）記者采訪時(shí)表示，“2015年8月，國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》明確對(duì)罕見病治療藥物要加快審評(píng)審批，2016年，有了罕見病臨床隊(duì)列研究，2018年衛(wèi)健委發(fā)布第一批121種罕見病目錄和罕見病注冊(cè)登記系統(tǒng)，2019年有了罕見病診療指南；2020年藥審中心出臺(tái)了具體的臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則，開放了罕見病藥物申請(qǐng)的快速通道和優(yōu)先審評(píng)，這些都大大鼓勵(lì)了藥廠和生物制藥公司去關(guān)心罕見病人群和關(guān)注投入罕見病藥物的研發(fā)?！?p>

他談到，第一，因?yàn)槿虢M困難、審評(píng)時(shí)間長(zhǎng)、未來市場(chǎng)規(guī)模難預(yù)估等原因，罕見病藥物的臨床試驗(yàn)在中國(guó)比較少；第二，大家以往對(duì)罕見病的概念和定義都比較模糊，加上缺乏對(duì)于疾病自然史研究的數(shù)據(jù)，藥企在設(shè)計(jì)和實(shí)施一個(gè)全面而細(xì)致的臨床研究方案過程中遇到了很多的困難和障礙。

“現(xiàn)在有了指導(dǎo)原則，我們對(duì)罕見病藥物的臨床研發(fā)路徑就很清晰了很多，比如如何應(yīng)用疾病自然史的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，如何利用真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，如何建立患者登記系統(tǒng)，是否可允許靈活的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如何選擇患者人群，如何選擇研究終點(diǎn)，如何評(píng)價(jià)病人臨床的獲益和風(fēng)險(xiǎn)等等?！?/p>

梁津津認(rèn)為，從研發(fā)的角度來講，現(xiàn)在已經(jīng)是一個(gè)非常好的階段，“當(dāng)然還缺一個(gè)類似《孤兒藥法案》這樣的法規(guī)，希望未來在法規(guī)和政策方面能進(jìn)一步完善。” 

此前的10月25日，天廣實(shí)宣布公司收到國(guó)家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，同意公司開展新一代CD20抗體MIL62新的適應(yīng)癥——全身型重癥肌無力的II期臨床試驗(yàn)。重癥肌無力（MG）是由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)－肌肉接頭（NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。

同時(shí)，天廣實(shí)也已經(jīng)在全國(guó)十幾家中心開始了MIL62針對(duì)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。ê币姴。┑腎I/III期臨床研究。更多的關(guān)于神經(jīng)免疫方面的罕見病藥物的研發(fā)也在布局中。

根據(jù)2021年12月3日公布的國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整結(jié)果，曾經(jīng)“70萬一針”的SMA（脊髓性肌萎縮癥）治療藥物、渤健公司的諾西那生鈉注射液（英文商品名Spinraza?）通過談判納入，高值罕見病藥納入醫(yī)保實(shí)現(xiàn)了零的突破。

國(guó)內(nèi)罕見病藥物的支付問題也仍然給國(guó)內(nèi)藥企研發(fā)造成不小的顧慮。薛群表示，“如何提高患者藥物可及性，實(shí)際上也是從根上解決中國(guó)罕見病生態(tài)的一個(gè)閉環(huán)的問題?！彼岬?，國(guó)家醫(yī)保談判、地方政府推出相關(guān)措施，都是目前的一些嘗試，“我們期待的有更多的政策和平臺(tái)的推出?！?/p>

他強(qiáng)調(diào)，罕見病在全球研發(fā)得以突破、得以迅猛的發(fā)展，有一個(gè)必要的條件是研發(fā)創(chuàng)新生態(tài)閉環(huán)的形成，“我們可以看到持續(xù)的創(chuàng)新，而不是曇花一現(xiàn)的創(chuàng)新，持續(xù)創(chuàng)新需要有一些行政政策保護(hù)，因?yàn)楹币姴∈切”娛袌?chǎng)，所以它必須通過一些行政保護(hù)才能夠有市場(chǎng)的可能。”

嚴(yán)知愚對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，罕見病藥物價(jià)格不是“鐵板一塊”，有價(jià)格低廉因此無人生產(chǎn)的、也有價(jià)格特別高導(dǎo)致患者買不起的。“作為醫(yī)藥開發(fā)企業(yè)，我們其實(shí)是具有一定的主動(dòng)性去組織我們的產(chǎn)品管線，讓它們未來有機(jī)會(huì)成為產(chǎn)品的話，具有更高的市場(chǎng)接受程度?！彼瑫r(shí)談到，“如果一家公司的標(biāo)語里說要開發(fā)中國(guó)人買得起的藥，那希望這句話能真正落到行動(dòng)上，不能一方面說了這句話，另一方面又抱怨醫(yī)保不給報(bào)銷高價(jià)，這是一種矛盾?！?/p>

嚴(yán)知愚強(qiáng)調(diào)，政府政策要給罕見病生態(tài)鋪路，但企業(yè)作為行業(yè)參與方要一起筑路。“這就像插秧，最理想的情況是，我們面對(duì)的是一塊肥沃的土地，藥物研發(fā)企業(yè)就是去插秧然后等著收獲。但是中國(guó)罕見病這塊土地事實(shí)上本身還要有很多的培育，所以作為‘農(nóng)夫’我們必須要一起參與到市場(chǎng)的培育?！?/p>

朱云祥也對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆F(xiàn)在政府對(duì)罕見病的政策正在一個(gè)推進(jìn)的過程當(dāng)中，這個(gè)推進(jìn)對(duì)我們做藥企業(yè)來說肯定是一個(gè)利好?！翱傮w來說，罕見病領(lǐng)域有很多問題需要解決，難度也很大，但整體的生態(tài)系統(tǒng)還在建立之中?！?/p>

中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)秘書長(zhǎng)、中國(guó)罕見病聯(lián)盟副秘書長(zhǎng)馮嵐在2021年中國(guó)罕見病大會(huì)上表示，構(gòu)建罕見病藥物研發(fā)的生態(tài)系統(tǒng)，需要我們從頂層政策上去推動(dòng)?！拔覀円惨恢痹诤粲跬苿?dòng)罕見病的立法，無論從市場(chǎng)上、技術(shù)上，還是資金上，給予罕見病藥物的研發(fā)更多的支持，更多的未來，更多的希望，讓全社會(huì)能夠?qū)币姴〉乃幬镅邪l(fā)看到光明，才會(huì)有更多的人去關(guān)注和投入到這個(gè)領(lǐng)域，讓更多的罕見病患者有希望，能夠早一天用得上他們的救命藥?！?/p>